如何治疗急性早幼粒细胞白血病？

急性早幼粒细胞白血病治疗的原则是诱导分化与化疗联合或分阶段诱导和凝血障碍治疗。未化疗的患者出血的主要原因是血小板减少及纤溶亢进，此时应予血小板输注和抗纤溶治疗。如何治疗急性早幼粒细胞白血病？具体看下文吧。

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia， APL）作为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia， AML）中的一个特殊亚型，约占成人AML的10~15%，其中位发病年龄约为40岁，随着年龄的增加，APL的发病率无明显增加。APL曾经是白血病中最凶险、最容易致死的亚型之一，而现在，几项临床研究进展使这一疾病在大多数情况下已成为可治愈的。

急性早幼粒细胞白血病的治疗：

治疗的原则是诱导分化与化疗联合或分阶段诱导和凝血障碍治疗。

1、诱导分化 

M3型是ANLL的一个特殊类型，因病情凶险，易出血甚至伴DIC，传统的化疗效果较差，目前一般主张“诱导分化”治疗，诱导缓解治疗药物可选用ATRA、As2O3制剂等。

（1）维A酸（ATRA）：

1） ATRA的作用机制：ATRA是一种诱导分化剂，目前已确定ATRA疗效是诱导APL细胞分化成熟，而不是杀伤，其依据是：①骨髓小粒造血组织面积多不减少，脂肪细胞多不增加。治疗前骨髓细胞增生极度活跃者缓解时增生程度逐渐减轻，白细胞数增高，成熟中性粒细胞含有Aucr小体，说明APL细胞分化。②免疫学和细胞遗传学也证实有中间过渡型CD33+和CD65+的细胞，成熟中的细胞有t （15； 17），ATRA治疗2～3周在分化的骨髓粒细胞有RARa重排，外周血有克隆性中性粒细胞，随后t（45；17）消失，异常RARa明显减少，出现正常粒细胞。ATRA引起的CR是API，细胞分化成熟为中性粒细胞，然后凋亡，最终恢复正常多克隆血细胞生成。

2） ATRA的用法：ATRA常用剂量为30～60mg/（m2·d），分2～3次口服，连续口服直至CR，一般30～60天获CR，中位数40天。近年来国内外推荐用小剂量ATRA25mg/（m2·d）。小剂量ATRA与常规剂量比较，CR率和达到CR时间无差异，但亦能引起白细胞增高，但峰值降低，且副作用减少。

单用ATRA治疗APL，CR率可达90%左右。CR期较短，常半年左右复发。治疗过程中常因白细胞增高引起不良反应，为提高疗效，减少治疗相关性副作用，ATRA多与其他药物联合应用：化疗药物联合：与化疗药物联合应用，不能明显提高CR但能延长CR期，减少CR后18个月内的复发，但以后复发与单用化疗者相似。也有报道与高三尖杉酯碱和阿糖胞苷合用。

RA连续使用或间歇使用：目前国内外均主张连续使用直至CR。根据ATRA药代动力学特点，长期应用其血浆浓度进行性下降，主要原因是ATRA激活细胞色素P450酶，是ATRA氧化分解和ATRA诱导胞质RA结合蛋白（CRABP）酶，维甲酸与之结合使与核RARa结合减少，使疗效减低。Warrell发现停ATRA后，增高的CRABP可在2周内下降，提出间歇给药比连续用药好，但间歇时间尚无统一意见，有剂量为60mg/（m2·d）连续用3天停4天或40mg/（m2·d）连续用1周停1周，也有用45mg/（m2·d）连续2周停2周。

3） ATRA的疗效观察：ATRA治疗APL的CR率很高，可达90%左右。ATRA治疗后血液学特点：治疗中白细胞先升高后恢复正常，在用ATRA 3～4天后，白细胞数开始上升，7～14天达峰值，升高的程度可为原水平的6～10倍或更高，峰值及恢复正常时间分别为用药后16。 94±13.39天和24.13±16.32天。分类中早幼粒细胞百分比减少，出现较分化和成熟的中幼粒、晚幼粒、杆状核和分叶核粒细胞，个别中性粒细胞可有Auer小体。血小板恢复正常时间为28.98士17.00天，血红蛋白则为35.0士17.8天。骨髓象有核细胞增生明显活跃或极度活跃，于用药后4～15天后早幼粒细胞开始有形态学变化，中幼粒、晚幼粒、杆状核细胞增多并有分叶核中性粒细胞，至20天后骨髓有核细胞增生程度比初治时有所降低，增生极度或明显活跃，早幼粒细胞消失或降至正常，红系和巨核系增生而缓解，也有迟至超过40天后才好转者，多数患者需用药30天左右骨髓象可CR。此外，在ATRA治疗过程中，原有DIC者即使不用肝素亦能逐渐减轻而恢复；无DIC者不发生DIC。异常凝血象在4天内（快者2天）改善。如出现以下情况之一，可认为ATRA疗效不佳或耐药：①治疗90灭未CR;②单用30天，骨髓中早幼粒细胞仍>50%，无明显形态分化迹象，减少的血细胞无明显回升，异常凝血象无明显改善。

目前认为其耐药机制主要有：①APL细胞的异质性：Grigani等发现APL细胞至少有两群白血病细胞，一群比早幼粒细胞分化差，有自我更新能力，可能为真正的白血病性早幼粒细胞，对ATRA不敏感，另一群为定向祖细胞，具有早幼粒细胞形态，对ATRA敏感，此两群细胞的比例使得ATRA敏感性有差异。②细胞色素P450酶：连续应用ATRA，促使细胞色素P450酶系统活性增加，加快ATRA氧化分解，形成4-OXO-ATRA，使血浆药物浓度进行性下降，且细胞表达P450高者，细胞内ATRA亦低。③胞质RA结合蛋白（CRABP）形成：连续用药者可使CRABP形成增加，与ATRA结合，阻止ATRA作用于细胞核，尤其是复发者。④PML-RARa融合基因：可阻滞早幼粒细胞分化，为野生型RARa引起转录的显性负抑制因子，有异常配体结合型引起构象改变，更改RAR信号和结合配体能力引起耐药。⑤口服ATRA：如患者有吸收不良或ATRA与肠蛋白结合，可减少口服的生物利用度。⑥耐药基因：多药耐药基因（MRD-1），抑癌基因P53突变，突变ras，抗凋亡基因Bcl-2高表达等均可影响其敏感性。⑦非t（15； 17）的APL：有t（15；17）易位或有PMLRARa的经典的APL对ATRA敏感。近年来发现非t（15； 17）的APL对ATRA不敏感。对于出现ATRA耐药，可采取以下措施：①应用细胞色素P4∞抑制剂如酮康唑、liarozole、clotrimazole等；②间歇给药；③小剂量ATRA;④抗氧化药物如维生素E和B2；⑤加用IFN-a（3×10^6 U/m2）或VCR;⑥与新的维甲酸类药物联合；⑦与其他分化诱导剂如维生素D3或小剂量化疗联合应用，或换用联合化疗或改用As2O3制剂或中药复方青黛片有效。

4） ATRA的副作用：ATRA治疗APL可引起较严重的副作用，若不及时明确诊断，适当治疗，可危及生命。主要有以下几种常见的综合征。

维甲酸综合征（RAS）： 一般于开始治疗后2～24天发生。主要表现为发热，呼吸困难，体重增加，水肿，胸腔积液，心包积液，发作性低血压，高胆红素血症，肾功能减退，胸片见肺间质浸润。无论初治或复治，用ATRA后白细胞高与否均可发生RAS。

高白细胞综合征：无论单用ATRA或合并化疗，各有85%～90%患者白细胞增高，平均较治疗前增高分别为20。17倍和12。 24倍，最高值分别达340×10^9/L和156×10^9/L，单用者增高较明显。

组胺血症：发生此并发症的患者约1/3的早幼粒细胞有嗜碱性颗粒，血组胺浓度升高，临床表现为发热，潮红，心动过速，休克，少数患者可发生哮喘，消化道溃疡出血。此症少见，其防治措施主要是ATRA治疗前测血组胺浓度（正常0.75～1.54nmol/L）和作骨髓甲苯胺蓝染色，若组胺浓度增高或发现嗜碱颗粒，及早用抗组胺药物及细胞毒药物。

高颅压综合征：约于用药后1～12天（平均4.5天）出现，停药后于8～81天颅压下降至正常。临床表现为头痛，恶心呕吐，畏光，流泪，脑膜刺激征等。可能与维生素A可引起脉络膜分泌脑脊液增多有关。治疗可予止痛药、脱水、地塞米松及ATRT减量。

其他并发症：血栓栓塞综合征、可逆性骨髓纤维化、精神障碍综合征、高血钙症、皮肤损害及血小板增多等，以皮肤损害和血小板增多较多见，一般减量或停药后可消失。

5）缓解后治疗：CR后继续用ATRA维持治疗将出现耐药，很怏复发，中位CR仅5个月。CR后予联合强化疗可提高DFS，目前趋向选用以下三种方案：①化疗：DA、IIA、VP16+Ara-C或IDA+Ara-C等轮替，以6-MP+MTX维持治疗；②化疗与ATRA交替应用：1～2个疗程化疗后再服用1～2个月ATRA，交替进行。

（2）砷剂[三氧化二砷（Asonic，As2O3）]：是继ATRA后又一种对M3型的诱导分化药物，As2O3可下调Bcl-2基因表达，使PML/RARa融合基因发生降解，具有诱导细胞分化和促进APL细胞株NB4细胞凋亡的作用。其诱导M3取得CR机制不同于ATRA，两药间无交叉耐药。

1） As203注射液：10ml加5%GS300～500ml稀释，静滴，维持3～4小时，成人每日1次，儿童按年龄酌减，连续28天为l疗程，间歇期1～2周，用1～3个疗程。多在一个月左右获CR、CR率约73%～90%（复发难治者52。 3%），CCR最长达3年，CR后继续用As2O3）3巩固维持治疗，未巩固者可复发。副作用主要有：消化道症状、皮肤色素沉着、手足麻木、颜面及下肢水肿、关节、肌肉酸痛、肝肾功能损害等，停药后多消失。无慢性砷中毒表现。

2）复方青黛片（含青黛、太子参、丹参、雄黄等）：每片0。 25g，开始每次5片，每天口服3次，1周后每次10片，每天3次。30天以上显效，60天判断疗效。达CR时间28～60天，CR率98.3%。外周血象变化有规律性：治疗后17～31天，白细胞不同程度上升，经7～24天后降至正常，血小板也有回升，半数患者外周血早幼粒细胞有增生趋势，当白细胞回降时则消失。无骨髓抑制。毒副作用主要有上腹不适、腹胀、轻度腹泻、皮肤及面部潮红、皮疹，可有GTP升高，加用强的松后消失。CR后序贯交替使用联合化疗方案：HATP（Har、阿霉素、6-TG和Prednisone），CHAP（HAP同前，加CXT）.VAAP（AP同前，加VCR和Ara-C）等巩固维持治疗，否则可复发。

2、化疗诱导 A

PL细胞对蒽环类药物及丫啶类药物高度敏感，也可选用IDA+Ara-C方案，CR率为70%～80%，或AAT方案：Ara-C25mg/（m2·d），iV，然后160～200mg/（m2·d），连用5天， 6-TG2.5mg/（kg·d）×5天.AMSA（苯丫啶）190～225mg/（m2·d）×3天。

3、凝血障碍治疗 

未化疗的患者出血的主要原因是血小板减少及纤溶亢进，此时应予血小板输注和抗纤溶治疗。接受诱导化疗者，同时出现血小板减少，纤溶亢进及DIC时，可先输注血小板，再以凝血试验指导抗凝血治疗和（/或）抗纤溶治疗。接受ATRA治疗者，如血小板<30×10^9/L或有出血倾向时，可只输注血小板。

4、维持治疗

旨在维持长期分子学CR，争取治愈。至少维持2～3年，可选用以下方案之一：

①ATRA 60mg/d，10～15d，标量DA方案和阿糖胞苷500～1 000mg/d，3d，三者交替每月1个疗程，9个轮次后，PML-RARα阴性可停药。

②ATRA（40～60mg/d，7d，停7d再用7d）、亚砷酸（ATO，10mg/d，15d）和联合化疗交替，第1年每月交替，第2年每2个月交替，第3年每3个月交替，第4年停药。

③ATRA 45mg/（m2·d），每3个月用15d，6巯嘌呤50mg/（m2·d）和甲氨蝶呤15mg/m2，每周1次，持续2年。

④四硫化四砷（As4s4，精制雄黄）50mg/（kg·d），分4次口服，第1年用2周停2周，以后4年用2周停4周，于第5年停药。

急性早幼粒细胞白血病预后

以往APL的治疗效果差，病情凶险，随着对APL的细胞生物学的特性认识的不断提高和治疗方法的改进，使治疗结果和预后有了很大的改善，早期死亡率明显下降，持续缓解时间延长，是目前白血病治疗效果最好的一种类型。