2004 年欧洲抗风湿病联盟年会成果丰硕，包括新的研究发现、治疗进展、诊断方法改进、康复理念更新、患者管理优化等。 1.新的研究发现：在风湿病的发病机制方面有了更深入的探索，例如某些基因与风湿病的关联。 2.治疗进展：新的药物研发和治疗方案的优化，如生物制剂在治疗中的应用。 3.诊断方法改进：影像学技术的提升，提高了早期诊断的准确性。 4.康复理念更新：强调综合康复，包括运动、心理干预等。 5.患者管理优化：注重患者的自我管理和教育，提高治疗依从性。 总之，这次年会为风湿病学的发展注入了新的活力，为患者带来了更多希望，也为未来的研究和治疗指明了方向。

北京协和医院风湿免疫科张奉春--------------------------------------------------------------------------------类风湿关节炎（ＲＡ）和脊柱关节病（ＳｐＡｓ）迄今尚无满意的治疗方法。经典的治疗药物包括传统的非类固醇类抗炎药物（ＮＳＡＩＤｓ）和改善病情的抗风湿药物（ＤＭＡＲＤｓ）疗效均不理想。目前，ＴＮＦ拮抗剂有望成为药物治疗重症ＲＡ等自身免疫性疾病的首选药物。现已上市的３种ＴＮＦ拮抗剂分别为ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ及ａｄａｌｉｍｕｍａｂ。本文旨在对２００４年欧洲风湿病会议（ＥＵＬＡＲ）发表的研究进展进行综述。ＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ近期的多项大样本临床研究主要着眼于ＴＮＦα拮抗剂与甲氨蝶呤（ＭＴＸ）等ＤＭＡＲＤｓ联合治疗方案疗效的评估，从而为ＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ提供进一步的证据。１．ＡＴＴＲＡＣＴ研究该随机、双盲、多中心临床研究旨在观察ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ与ＭＴＸ联合治疗的疗效。联合治疗组ＲＡ患者约半数以上获得临床显著缓解。在用药５４周和１０２周后，影像学检查证实软骨丢失和骨破坏得到抑制，关节功能状态稳定。该研究充分证实ＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ有效，并对晚期ＲＡ也有一定作用。２．ＴＥＭＰＯ研究该大样本随机、双盲研究也旨在观察ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ与ＭＴＸ联合应用疗效。入选的６８２例ＲＡ患者分别接受ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ与ＭＴＸ联合应用及两药单用方案的治疗。用药２４周及５２周后的结果表明，ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ＋ＭＴＸ联用可改善患者疾病活动度和功能，并延迟放射学进展，明显优于单药组，而且前者机会感染等不良反应的发生率与单药组无明显差异。因此，ＴＮＦα拮抗剂与ＭＴＸ联合应用是目前ＲＡ治疗的首选药方案。ＴＥＭＰＯ研究证实，ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ与ＭＴＸ联用不仅可缓解临床症状，而且对关节骨修复也有肯定疗效，这是经典的抗风湿药物所不具备的。此外，其他一些研究也得出类似的结果。３．ＢｅＳＴ研究目前正在进行的ＢｅＳＴ研究是一项随机单盲、比较４种加强治疗方案治疗ＲＡ疗效的研究，即单一制剂连续性治疗（传统的金字塔方案）、上台阶治疗、初期联合治疗及初期生物制剂治疗。该研究也证实，对于早期ＲＡ患者，ＴＮＦα拮抗剂＋ＭＴＸ的疗效明显优于单药方案及其他治疗方案。４．ＲｅＡｃｔ研究ＲｅＡｃｔ研究是一项评估ａｄａｌｉｍｕｍａｂ治疗活动期ＲＡ的开放性多中心临床研究。前１２周的初步结果证实，除患者的重要临床指标得以改善外，患者的生理功能显著改善。总结以上几项临床研究结果，可得出以下结论：ＴＮＦα拮抗剂可显著缓解ＲＡ临床症状和体征，改善患者生理功能及缓解疼痛；ＴＮＦα拮抗剂对早期未接受过ＤＭＡＲＤｓ治疗的ＲＡ患者疗效显著，同时也是治疗ＤＭＡＲＤｓ无效的、确诊的ＲＡ患者的新手段；ＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ可同时获得临床及放射学缓解，近期可控制症状，远期可改善关节结构及功能；ＴＮＦα拮抗剂与ＤＭＡＲＳｓ联合治疗较单一治疗优势更大；ＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ的不良反应发生率较低，且通常可控制。目前在ＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ方面的主要目标是以前期大样本临床研究结果为基础，将其纳入ＲＡ的常规治疗手段，并进一步优化ＴＮＦα拮抗剂治疗方案。ＥＵＬＡＲ会议公认的使用原则总结如下：ＴＮＦα拮抗剂可应用于ＤＭＡＲＤｓ治疗无效的ＲＡ患者；ＴＮＦα拮抗剂可作为早期未接受过ＤＭＡＲＤｓ治疗ＲＡ患者理想的备选方案；ＴＮＦα拮抗剂与ＭＴＸ联合治疗是目前评估最高的药物治疗ＲＡ方案，早期应用疗效更为显著。ＴＮＦα拮抗剂治疗ＳｐＡｓ越来越多的证据表明，ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ及ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ治疗ＡＳ及其他ＳｐＡｓ疗效显著，近期的临床研究结果提示，ＴＮＦα拮抗剂治疗ＳｐＡｓ疗效甚至明显优于ＲＡ。因此，ＴＮＦα拮抗剂治疗ＳｐＡｓ引起风湿病学者的广泛关注。目前使用ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治疗ＳｐＡｓ的推荐剂量为２０ｍｇ／ｋｇ，给药间隔为６～１２周；ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ２５ｍｇ皮下注射，２次／周；ａｄａｌｉｍｕｍａｂ治疗ＳｐＡｓ目前尚未见报道。近年，国际上对ＴＮＦα拮抗剂治疗ＳｐＡｓ进行了多项大样本临床研究，其中，Ｂｒａｕｎ等开展的ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ对７０例活动期ＡＳ治疗疗效评估规模最大。该项研究计划进行２年的开放式随访。１年的初步分析结果表明，每６周给药１次，４８周后疗效持续存在。Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ迅速明显缓解活动期ＡＳ各项临床实验室指标，并改善关节功能，减少ＮＳＡＩＤＳ用量，显著提高生活质量。Ｂｏｓｃｈ等进行的对照开放性临床研究也得出同样的结论，同时，该研究还表明，ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ可迅速显著缓解Ｃｒｏｈｎ病脊柱关节症状。Ｍａｒｚｏ－Ｏ等进行的几项临床研究均表明，ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ对Ｃｒｏｈｎ病关节炎等脊柱关节病具有明显疗效，可改善ＢＡＳＦＩ评分，早期还能完全控制脊柱病理改变及体征，缓解Ｃｒｏｈｎ病临床症状。一些学者的报告显示，ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ和ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ对银屑病关节炎（ＰｓＡ）疗效显著，主要指标均显著改善，影像学检查结果也显著改善。这提示ＴＮＦα拮抗剂可缓解ＰｓＡ临床症状及防止或延缓远期关节结构破坏。另外，ＴＮＦα拮抗剂尚可明显缓解银屑病患者的皮肤症状。因此，ＴＮＦα拮抗剂有望成为治疗ＡＳ、Ｃｒｏｈｎ病关节炎及ＰｓＡ等ＳｐＡｓ的一线药物。下一步应扩大样本，开展ＴＮＦα拮抗剂对ＳｐＡｓ远期疗效（疗程≥１～２年）的观察，规范治疗策略。ＴＮＦα拮抗剂治疗其他自身免疫性关节病近年，风湿病学者们也对ＴＮＦα拮抗剂治疗其他几种自身免疫病进行了观察分析，有关ＴＮＦα拮抗剂治疗成人Ｓｔｉｌｌ病、系统性坏死性血管炎、干燥综合征及系统性硬化症等免疫相关性疾病的病例报告并不鲜见。本次ＥＵＬＡＲ会议上，有学者报告了ＴＮＦα拮抗剂治疗肺间质纤维化治疗经验。因此，ＴＮＦα拮抗剂的治疗范围有可能进一步拓展。ＴＮＦα拮抗剂的问世，为ＲＡ和ＡＳ等自身免疫性关节病的治疗提供了新型、有效手段，在一定范围内，使抗炎、抗风湿的治疗得以拾级而上。下一步亟待进行的研究应旨在扩大治疗范围、规范治疗方案等方面。

北京大学人民医院风湿免疫科栗占国--------------------------------------------------------------------------------在本届ＥＵＬＡＲ会议提交的论文中，与类风湿性关节炎（ＲＡ）相关的论文近６００篇，涉及ＲＡ临床及基础研究的诸多方面，基本上反映了国际上ＲＡ研究的动向及进展。以下对有代表性的论文及大会报告进行了总结，供国内风湿病学界及相关学科同行参考。ＲＡ的诊断本次会议上多项有关抗环状瓜氨酸多肽（ＣＣＰ）抗体的研究证明，该抗体有较高的敏感性和特异性。不少研究表明，抗ＣＣＰ抗体可出现于ＲＡ早期，甚至发病之前。同时，ＣＣＰ抗体与ＲＡ患者骨质破坏的程度呈正相关。荷兰ＶａｎＶｅｎｒｏｏｉｊ报告，改良的第二代抗ＣＣＰ－２抗体的特异性和敏感性分别达９８％和８０％。研究者还发现，ＣＣＰ抗原来源于关节滑膜中的凋亡细胞。意大利比萨大学Ｒｉｅｎｔｅ等对不同Ｉｇ类型的抗ＣＣＰ抗体进行了研究，发现ＩｇＡ和ＩｇＭ型抗ＣＣＰ抗体在ＲＡ的阳性率分别为５３％和５８％。而且，在ＩｇＧ型抗ＣＣＰ抗体阴性的ＲＡ患者中，ＩｇＡ和ＩｇＭ型抗ＣＣＰ抗体可为阳性，因此，不同Ｉｇ亚型抗ＣＣＰ抗体的测定有助于ＲＡ的诊断。荷兰ＶａｎＲｉｅｌ在大会报告中提到，在新制订的欧洲抗风湿病联盟《ＲＡ疗效判定标准》中，Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）已取代血沉。在多项大样本临床研究中，人们发现，ＣＲＰ和血沉变化呈明显相关性，但前者更为敏感和直接，可反映短期内的病情变化。但是，在会议讨论中亦有人认为血沉仍是反映ＲＡ病情活动最敏感的指标之一。因此，ＣＲＰ和血沉在判断ＲＡ活动性中的意义仍需进一步评价。丹麦Ｏｓｔｏｒｇａａｒｄ及Ｅｊｂｊｅｒｇ等研究了ＭＲＩ和ＣＴ在早期ＲＡ诊断中的意义，发现ＭＲＩ对骨髓水肿、骨侵蚀及软组织炎症有很高的敏感性。ＣＴ对骨侵蚀的敏感性又远高于ＭＲＩ，尤其对于轻微的局限性骨侵蚀，ＣＴ检查的意义更为明显。此次会议上未见研究其他自身抗体对ＲＡ诊断意义的报告。ＲＡ的治疗与ＲＡ治疗相关的大会报告及研究论文的热点主要集中在两个方面：第一，多种治疗ＲＡ的生物制剂的出现；第二，小剂量激素在ＲＡ治疗中应用的评价。（１）ＲＡ的免疫及生物制剂治疗目前，全世界已有５０多万患者接受ＴＮＦα抑制剂（Ｉｎｆｌｉｘｍａｂ、Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ等）治疗。伦敦Ｋｅｎｎｅｄｙ风湿病研究所ＭａｒｃＦｅｌｄｒｍａｎｎ教授在大会发言中对ＴＮＦα抑制剂的临床应用及意义进行了总结，其结论如下：ＴＮＦα抑制剂对多数ＲＡ患者有效，其效果与药物剂量及药代有关；患者耐受性良好；需要连续用药才能维持疗效；与其他生物制剂及ＤＭＡＲＤｓ并用有协同治疗作用；可减少血循环中致炎细胞因子及急性时相蛋白的浓度。英国伦敦大学的Ｅｄｗａｒｄｓ等对Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（抗ＣＤ２０抗体）在ＲＡ的治疗作用进行了研究并发现，该制剂对６７％（２５／３７例）ＲＡ患者有效。但是，对ＩｇＭ型类风湿因子（ＲＦ）阴性者无明显效果。该组患者未出现近期内严重不良反应，但有３例患者在５年的治疗期间出现乳腺癌，后者是否与应用Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ有关尚不清楚。ＣＴＬＡ４Ｉｇ是会议上报道的另一种用于ＲＡ治疗的生物制剂，其确切的疗效已被临床试验证实。美国伯明翰Ｍｏｒｅｌａｎｄ等进行的临床研究发现，ＣＴＬＡ４Ｉｇ对６０％的ＲＡ患者有效（ＡＣＲ２０标准）。同时，患者血清中ＣＲＰ、白介素６（ＩＬ－６）水平下降，且无明显不良反应。美国Ｗｅｉｓｍａｎ等发现，该制剂可明显抑制ＣＲＰ、ＲＦ、可溶性ＩＬ－２受体、ＩＬ－６及Ｅ选择素的水平，提示ＣＴＬＡ４Ｉｇ对致病性Ｔ细胞、Ｂ细胞以及抗原提呈细胞均有不同程度的抑制作用。此外，在本次Ｅｕｌａｒ会议尚有研究ＩＬ－６受体抗体、ＩＬ－１受体抑制剂及口服型ＴＮＦα抑制剂的报道，但仅是初步结果，尚难定论。（２）小剂量激素用于ＲＡ治疗的评价本次会议上另一个十分引人注目的热点是对小剂量激素在ＲＡ中应用的评价。来自美国和荷兰的知名学者均有与激素相关的大会发言，这些学者对小剂量激素（泼尼松）在ＲＡ治疗中的作用、长期疗效和不良反应等进行了多方面研究，其结论为：①强调小剂量激素的应用，泼尼松用量应在（２．５～１０）ｍｇ／日。美国Ｐｉｎｃｕｓ等报告，极低剂量泼尼松（≤３ｍｇ／日）即可使ＲＡ患者的关节及全身症状明显改善。②小剂量激素可减缓ＲＡ的骨质破坏，有一定改善病情抗风湿药（ＤＭＡＲＤｓ）的作用。③接受小剂量激素（≤７．５ｍｇ／日）时，ＲＡ患者的糖尿病及高血压发生率无增高。④小剂量泼尼松（５～７．５ｍｇ／日）有可能使骨质疏松发生率增高，但尚需进一步进行双盲随机试验研究。同时补充钙剂和维生素Ｄ对患者有益。⑤不可单用小剂量激素治疗ＲＡ，而应同时以ＤＭＡＲＤ控制病情。⑥严格掌握适应证，慎重选择。尽管小剂量激素治疗ＲＡ已相对普遍，但在认识及应用上仍有争议。在国内更需要从严掌握，不应盲从。此外，不少临床研究致力于甲氨蝶呤等ＤＭＡＲＤｓ的联合应用，并证明联合治疗是多数ＲＡ患者病情长期缓解的必要条件，但对药物的选择应因人而异。最后值得一提的是，不少研究者已着眼于新型ＤＭＡＲＤｓ、新型糖皮质激素及生物制剂的研究，但多数研究尚处于不同的临床试验阶段。ＲＡ的基础研究在本次大会上，有关ＲＡ易感基因及抗原的研究仍是进展最快的研究领域。美国Ｄａｖｉｄ等进行的转基因鼠研究表明，聚集蛋白聚糖可通过ＨＬＡ－ＤＲ４和ＤＱ８提呈引起关节炎。韩国Ｌｅｅ等研究了５７２例ＲＡ和３９２名正常人的ＨＬＡ－ＤＲＢ１分型，结果显示，ＨＬＡ－ＤＲＢ１０４０５和０４０９为ＲＡ易感基因，携带这两种基因的患者发病年龄明显提前。ＨＬＡ－ＤＲＢ１０４０５／０４０９杂合子者ＲＡ患病风险高达５８．２。（上接第４１版）但研究者未对国际公认的ＨＬＡ－ＤＲＢ１０４０４和０４０１进行分析为该大样本研究的缺陷。此外，一些研究均证明，ＲＡ共同表位（ＳＥ）与患者的发病、病情严重程度、关节破坏及血清中自身抗体滴度有关，且ＳＥ双拷贝者病情较重。这表明ＳＥ在ＲＡ发病中起重要作用。日本Ｙａｍａｄａ等发现，Ⅳ型肽基精氨酸脱氨酶（ＰＡＤＩ４）与ＲＡ的发病密切相关。研究者还发现ＳＬＣ２２Ａ４和ＲＵＮＸ１基因与ＲＡ的易感性有关。既往研究证实，ＲＵＮＸ１与系统性红斑狼疮及银屑病有关。这均表明ＲＵＮＸ１是一种至少与ＲＡ等自身免疫性疾病相关的基因，值得进一步研究。此外，德国Ｍｏｒｉｔｚ等对１０３例早期ＲＡ的ＴＮＦ启动子多态性的研究证明，ＴＮＦ３０８Ａ表位阳性ＲＡ患者的发病年龄明显提前，且关节肿胀及疼痛指数明显升高。同时，微卫星标记的ＴＮＦα３、ｂ３、ｃ１和ｄ５与ＲＡ有关。英国的Ｒａｚａ等对非常早期ＲＡ（ＶＥＲＡ，研究者设定为≤４个月）患者关节液中的细胞因子谱进行的研究提示，Ｔ细胞在ＲＡ发病初期起关键作用。综上所述，ＲＡ的临床和基础研究进展十分迅速。目前，不少学者正在进行早期ＲＡ和大样本研究及相关研究的荟萃分析，这都将对ＲＡ发病机制的认识及ＲＡ的正确治疗产生重要影响。

本届ＥＵＬＡＲ大会为祝贺２００３年ＡｌｂｅｒｔＬａｓｔｅｒ临床医学研究奖获奖者举行了专场会议。伦敦肯尼迪风湿病研究所ＭａｒｃＦｅｌｄｍａｎｎ教授和ＲａｖｉｎｄｅｒＮ．Ｍａｉｎｉ爵士因研究肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）α抑制剂治疗自身免疫病，于２００３年９月被授予享有“美国医学诺贝尔奖”之誉的ＡｌｂｅｒｔＬａｓｋｅｒ奖。他们的研究具有划时代意义，使ＴＮＦα抑制剂治疗自身免疫病成为现实。Ｆｅｌｄｍａｎｎ和Ｍａｉｎｉ教授对参与炎症反应的ＴＮＦ进行了１０年的潜心研究。他们发现，抑制类风湿关节炎患者滑液中ＴＮＦ的水平可降低ＩＬ－１和其它炎性介质的产生，由此表明，ＴＮＦ可能在多种细胞因子水平的调节中发挥着主导作用。他们利用动物模型进行的一系列研究肯定了抗ＴＮＦα在类风湿关节炎治疗中的重要作用。正是由于这些开创性研究，为临床上应用ＴＮＦα治疗类风湿关节炎奠定了基础。此后的两项临床试验证明，抗ＴＮＦα单克隆抗体对类风湿关节炎有显著的治疗作用。他们的研究具有非常深远的意义，ＴＮＦα抑制剂不仅为类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、克隆病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎提供了新的治疗途径，而且，还可能用于其他２０多种自身免疫病的治疗，临床研究正在进行中。

解放军总医院风湿科施桂英--------------------------------------------------------------------------------通常，人们将骨关节炎（ＯＡ）分类为非炎性关节病。但近来许多研究证实，炎性细胞因子在ＯＡ关节结构的损伤中起重要作用。白三烯（ＬＴ）Ｂ４刺激滑膜组织分泌ＩＬ－１和ＴＮＦα的作用最强，研究表明，当采用环氧合酶（ＣＯＸ）抑制剂治疗ＯＡ时，ＯＡ滑膜ＬＴＢ４的合成仍进一步增加，继而上调ＩＬ－１和ＴＮＦα水平的表达，从而对ＯＡ带来不利影响。但是，现有的各种非类固醇类抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）对ＯＡ及其他关节炎产生抗炎和止痛的主要作用机制是通过抑制ＣＯＸ，阻断花生四烯酸向炎性介质前列腺素（ＰＧ）的转化。但是，ＣＯＸ的抑制可导致花生四烯酸短路到５脂氧酶（５－ＬＯＸ）途径。５－ＬＯＸ是花生四烯酸代谢的另一个重要酶，经它催化产生的ＬＴ可介导过敏和假性过敏反应，包括血管痉挛、黏液分泌及白细胞渗出增加等；还可引起胃黏膜白细胞粘连和血管收缩，继而引起胃损伤。因此，人们希望研制开发出一种既能抑制ＣＯＸ，同时也能抑制５－ＬＯＸ的药物。Ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ（ＬＦＬ）是新问世的一种５－ＬＯＸ和ＣＯＸ－１／ＣＯＸ－２双向、平衡的抑制剂。动物ＯＡ模型研究表明，⑴ＬＦＬ可同时减少ＯＡ滑膜培养物的ＬＴＢ４、ＰＧＦ２及ＩＬ－１β的合成，而萘普生对５－ＬＯＸ无抑制作用，反而增加ＬＴＢ４的表达，继而导致ＩＬ－１β表达增加；⑵ＬＦＬ可明显延缓关节软骨病变的发展，该保护作用与滑膜ＩＬ－１β合成明显减少及软骨细胞合成基质金属蛋白酶３和胶原酶１减少有关；⑶动物模型经ＬＦＬ处理后，软骨下骨重建减少，软骨下骨组织保存较好，而且软骨细胞凋亡也明显减少。因此，ＬＦＬ是一个延缓ＯＡ结构性病变进展的有效药物。一项为期１２周的随机、双盲对照临床研究证实，ＬＦＬ（２００ｍｇ，２次／ｄ）与塞来昔布２００ｍｇ／ｄ的临床疗效相当，但前者的末梢水肿发生率低于后者。另一项长达５２周的研究表明，ＬＦＬ对ＯＡ的疗效与萘普生相当。在一项纳入１２１名健康志愿者的随机、平行内镜临床研究中，研究者对ＬＦＬ与萘普生４周疗程的胃肠安全性进行评估。结果显示，ＬＦＬ及安慰剂组的溃疡发生率均为０％，萘普生组为２０％（Ｐ＝０．０２４）；ＬＦＬ组和安慰剂组的平均胃黏膜积分相同，萘普生组则显著增加（Ｐ＜０．００００１）；ＬＦＬ２００ｍｇ／ｄ组和４００ｍｇ／ｄ组及安慰剂组中胃黏膜正常者分别占９３％、８９％及９０％，萘普生组仅为３７％。因此，对于健康志愿者，ＬＦＬ的胃肠安全性明显优于萘普生。但ＯＡ患者接受ＬＦＬ治疗的安全性尚有待研究。总之，现有的实验室和临床初步资料显示，ＬＦＬ可改善ＯＡ的临床症状，较其他ＮＳＡＩＤｓ胃肠安全性更好，而且有可能延缓或抑制ＯＡ病变的发展。但是，ＬＦＬ对ＯＡ的利弊仍需要进行更多和更长期的临床和影像学研究来证实。