Creutzfeldt - Jakob病容易与阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、中毒性脑病等疾病混淆。 1.阿尔茨海默病：阿尔茨海默病多起病隐匿，进展缓慢，早期以记忆障碍为主，逐渐出现认知功能全面减退。而Creutzfeldt - Jakob病进展迅速，除认知障碍外，还可有肌阵挛等表现。 2.额颞叶痴呆：额颞叶痴呆主要表现为人格和行为改变、语言障碍等。Creutzfeldt - Jakob病虽然也可能有精神行为异常，但有其独特的脑电图等改变可鉴别。 3.路易体痴呆：路易体痴呆常伴有波动性认知障碍、视幻觉、帕金森样症状。Creutzfeldt - Jakob病的临床表现和病理生理机制与之不同，如Creutzfeldt - Jakob病的脑脊液检查可能有特殊改变。 4.血管性痴呆：血管性痴呆是脑血管病变导致的认知功能障碍，多有脑血管病危险因素和局灶性神经功能缺损症状。Creutzfeldt - Jakob病无这些脑血管病相关特点。 5.中毒性脑病：中毒性脑病有明确的中毒史，如药物、化学物质等中毒。Creutzfeldt - Jakob病无中毒因素，且两者的神经病理改变不同。 Creutzfeldt - Jakob病在临床表现上可能与多种脑部疾病有相似之处，但通过详细的病史询问、临床表现分析、辅助检查如脑电图、脑脊液检查等可以进行鉴别。

本病应以一下病进行鉴别：　　1.与Alzheimer病鉴别;　　2.皮质下受累明显时应与帕金森病橄榄脑桥小脑萎缩、进行性核上性麻痹等区别;　　3.有显著局灶性体征提示颅内占位病变可能需与脑囊虫病等鉴别;　　4.注意与肌阵挛性癫痫急性代谢性疾病导致精神改变和肌阵挛等鉴别。　　典型病例的诊断无困难发生在成年人的相对迅速出现的痴呆，并继之出现肌阵挛，而脑脊液正常有特征性脑电图(除早期外)时，即应考虑CJD诊断。近年来可以与CJD特异蛋白质起交叉反应的抗羊搔痒症因子抗体的发展在脑活检或尸解标本可以作出快速免疫学诊断