阵发性血红蛋白尿症的发病原因较为复杂，主要包括遗传因素、感染因素、免疫因素、药物因素以及其他一些不明原因等。 1.遗传因素：部分患者存在遗传缺陷，如 PIG-A 基因突变，导致红细胞膜表面的糖化磷脂酰肌醇锚合成障碍。 2.感染因素：某些病毒、细菌感染，如流感病毒、EB 病毒、大肠杆菌等，可能诱发本病。 3.免疫因素：自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮，产生的抗体可能攻击红细胞，引发阵发性血红蛋白尿症。 4.药物因素：一些药物如奎宁、磺胺类药物、青霉素等，可能引起红细胞损伤。 5.其他因素：恶性肿瘤、造血干细胞移植等也可能与本病的发生有关。 总之，阵发性血红蛋白尿症的病因多样，且可能是多种因素共同作用的结果。对于出现疑似症状的患者，应及时就医，进行相关检查以明确诊断，并采取相应的治疗措施。

阵发性血红蛋白尿症是由于红细胞膜异常血研所应用激光衍射技术对本病RBC的可变性、膜机械脆性作了观察，发现RBC的可变性降低，膜机械脆性明显高于正常RBC，且与溶血度相平行。对RBC膜总脂的测定表明，PNH的RBC膜总脂有不同程度缺失，平均缺失22％，总脂缺失量与溶血度呈良好的正相关。但反映脂膜组分间数量关系的参数Ch／Pl（胆固醇／磷脂)及磷脂组分均无明显改变，表明PNH的RBC膜有区域性块状脱落。2．对补体敏感度增高溶血的发生需要激活补体。补体的激活途径有两种：①经典途径，此途径需要抗体；②交替途径，此途径首先激活C3。正常及PNH的RBC均可被补体溶解，但正常RBC不能通过交替途径溶血。PNH的RBC由于对补体敏感性增高而通过交替途径溶血。3.红细胞膜蛋白缺乏PNH红细胞膜上还缺乏几种与补体活化有关的控制蛋白。

　　阵发性血红蛋白尿症(paroxysmalnocturnalhemoglobinuria,PNH)是一种或几种造血干细胞X染色体上PIG-A基因突变使GPI锚链蛋白合成受阻，引发细胞膜上锚链的一组膜蛋白丢失，补体活化异常所致的造血功能衰竭症。Flaer检测法提高了诊断的敏感性，为PNH的早发现、早治疗打下了良好的基础。PNH的血栓形成、肺动脉高压、慢性肾功能不全等非典型症状较前受到了更多关注。Eculizumab治疗改变了PNH整个治疗面貌，异基因造血干细胞移植作为PNH的惟一治愈手段亦有进展。　　1Flaer诊断　　流式细胞术是诊断PNH的金标准，并可以对PNH血细胞进行定量分析。随着研究的不断深入，人们已经注意到了传统的流式细胞术对于PNH克隆检测的局限性。CD55、CD59等一些补体调节蛋白的表达还会受到其它因素的影响，如MDS、细胞发育不全或炎症反应等均有可能导致膜蛋白的缺失[1]。在这种情况下人们找到了FLAER分析法来补其不足。FLAER试剂是一种嗜水气单胞菌毒素的变体，从患暴发性传染病的鲫鱼中分离出嗜水气单胞菌株，该菌株培养的上清液中可分离到嗜水气单胞菌毒素，对其进行灭活等处理得到FLAER试剂。FLAER分析法对诊断的敏感性和特异性都有所增加。有文献报道[2]FLAER对PNH克隆检出的敏感性为0.1%，其它靶向标记检出率的敏感性为1%;FLAER可以特异地与细胞膜上的GPI锚蛋白结合，可直接反应锚蛋白的缺失情况，而PNH本身就是由于GPI锚蛋白合成异常所致的疾病，其它靶向标记只是单纯与锚链的抗原特异性结合，且这些抗原的表达不稳定，还会受到其它因素的影响，因此FLAER诊断的特异性与其它靶向标记相比较而言有所提高。由于红细胞表面某些糖蛋白的存在使FLAER不能很好的与锚蛋白结合，FLAER分析法一般只用于粒细胞和单核细胞的检测，且不受溶血与输血的影响[1]。有文献报道[3]了536例疑似PNH患者FLAER分析法与传统流式分析法对比结果，发现FLAER分析法63例患者检测到了PNH克隆，检出率11.8%，并且克隆数都较大，不受溶血和输血的影响;而传统分析法只有33例患者被检测出有PNH克隆，检出率6.2%，检测出的克隆数都较小，很容易受到溶血和输血的影响。Battiwalla[2]等的对PNH患者多参数流式细胞术诊断进行了对比研究，靶向标记分别为：粒细胞FLAER、CD55、CD16，单核细胞FLAER、CD55、CD14，每个细胞系的靶向标记分别两两组合，研究的结果显示FLAER+CD55对粒系及单核系的PNH克隆的检出率最高。此文献还分析了单独应用CD16、CD14对粒系、单核系PNH克隆的检出率≥1%，单独应用FLAER粒系、单核系PNH克隆的检出率≥0.1%。考虑到FLAER技术对PNH诊断的敏感性和特异性都有所增加，因此对于PNH小克隆的监测已不再是问题。综合近年来多篇文献，对多参数流式诊断监测PNH小克隆意义总结如下：①PNH患者移植后微小残留病灶及嵌合状态的监测。移植有效PNH克隆会逐渐减小，移植无效或移植后复发PNH克隆会变化不明显或克隆增大。移植后嵌合状态好，FLAER与其它靶向标记会同向运动，既二者同时减小。反之，二者反向运动，既相互矛盾。移植有效使GPI锚蛋白正常表达，单纯FLAER分析法检测不到锚蛋白的缺失。CD55、CD16、CD14等锚链蛋白受到炎症、嵌合状态等因素的影响而表达缺失，并不是锚蛋白异常引起的其表达缺失。因此，单独FLAER分析法更能反映PNH患者移植后PNH克隆动态变化情况，二者结合分析更能反映机体的嵌合状态。②反应免疫抑制治疗效果。AA或MDS患者接受免疫抑制治疗骨髓状况改善后PNH克隆会逐渐减小。AA-PNH综合征患者接受强化免疫抑制治疗后，骨髓处于抑制期时，PNH克隆有可能会因获得生存优势而增大。PNH红细胞克隆的监测，国际上首推CD59，但Höchsmann[4]等对CD58、CD59对网织红细胞和成熟红细胞PNH克隆检测的对比研究显示，前者的敏感性高于后者，检出的PNH克隆前者大于后者。　　阵发性血红蛋白尿症，对哪些患者要进行PNH的筛查呢?PNH诊断指南[5]建议对Coombs试验阴性或伴铁缺乏的溶血性贫血、血红蛋白尿、再生障碍性贫血、难治性贫血、不明原因血栓形成或少见部位血栓形成、血栓与溶血共存、不明原因血细胞减少尤其是年轻患者都要进行PNH筛查。有文献报道大约26%的PNH患者由于血红蛋白尿而被诊断[6]。日本的一项研究表明大约有45%的PNH患者有AA或MDS病史[7]。阵发性血红蛋白尿症，70%的AA患者可以检测出PNH克隆，细胞数通常小于10%，偶尔也可见到大克隆，经研究证实这部分患者确实存在PIG-A基因突变。由MDS转变为PNH的患者有以下特点：难治性贫血、骨髓增生低下、HLA-DR阳性、遗传学正常、中重度血小板减少、对免疫抑制治疗效果好。对免疫治疗敏感的患者可能存在误诊的可能性，是AA而非MDS，事实上AA转变为PNH较常见，而MDS转变为PNH很少见[8]。MDS患者也可检测到锚链蛋白的缺失，是否存在PIG-A基因突变仍有待进一步研究[8]。　　2临床症状　　2.1血栓形成　　血栓事件是PNH患者的主要死因，动静脉均可发生。阵发性血红蛋白尿症，PNH患者血栓形成是多因素共同作用的结果，PNH患者补体活化及溶血过程中释放一些物质，如C5a，可使机体处于一种潜在的炎症状态下[7]9，炎症可使单核细胞、血管内皮细胞过度表达及释放组织因子，而启动凝血过程。炎症又可以和凝血系统相互作用，炎症因子加重凝血异常，凝血异常又可加剧炎症反应，形成恶性循环。阵发性血红蛋白尿症，炎症介质可破坏内皮细胞，内皮细胞活化增加，大量组织因子释放入血启动外源性凝血途径。有文献报道CD55CD59缺乏的血小板更易被活化或NO的消耗促使血小板活化增加[10]、聚集粘附形成血栓。血管内溶血使游离血红蛋白累积，血液黏滞度增加，也可能由于血红蛋白沉积在血小板上影响血小板的功能[11]使血液始终处于一种高凝或血栓前状态。　　静脉血栓多发于深静脉、肺，肝静脉、肠系膜静脉、皮肤静脉血栓相对少见[9]。临床表现多样，如组织器官的淤血、缺氧、肺动脉高压、呼吸困难、布加综合症等。动脉血栓常发生在脑动脉、冠状动脉，以脑缺血及急性心肌梗死为主要临床表现。PNH患者合并动脉血栓者较少见，这部分患者中以中青年占多数[12]。阵发性血红蛋白尿症，40%的PNH患者可能会发生血栓事件，这些患者中大约40%～67%死于血栓事件[13]。PNH患者血栓形成往往预后不良，一次血栓事件的发生将会使PNH的死亡率增加5～10倍[13]。　　血栓形成风险大小可以通过一些客观指标来判断，从而可以采取有效的措施来预防血栓事件的发生。许多文献已经报道[14]了血栓事件的发生可能与PNH粒细胞克隆数有关，PNH粒细胞大于50%，血栓形成的风险明显增加。粒细胞克隆每增加10%血栓的发生率就会增加4倍[15]。血栓形成还与输血史，溶血程度，抗凝治疗，血小板数量有关。28%无输血史的PNH患者会发生血栓事件[16]。有大克隆及典型溶血症状的PNH患者易形成血栓[15]17。有文献报道PNH患者抗凝治疗会促使新的血栓形成或原有血栓进展[18]。个别PNH患者接受肝素抗凝治疗后会出现肝素诱导的血小板减少症(HIT)[19]，而接受肝素抗凝治疗的患者HIT发生率为1%～3%，这部分患者中血栓事件的发生率高达89%。临床上凡怀疑有血栓形成的PNH患者可以通过彩色多普勒、增强CT、血管造影、MRI等检测手段反应出来，但造影剂有诱发溶血及血栓事件的可能而限制了其应用[20]。　　2.2肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PAH)　　反复的血管内溶血使血液中游离的血红蛋白增加，血红蛋白与NO的结合能力要比氧气高百倍，NO的消耗增加;溶血或炎症损伤血管内皮细胞，内皮细胞合成的NO减少;溶血可释放精氨酸酶，合成NO的前体L-精氨酸分解增加，NO合成减少[21]。最终将会导致NO的清除、生物利用度下降。正常机体NO量是PNH患者的6～10倍[22]。而在机体内NO有重要的生理作用：调节平滑肌功能、平衡血管的舒缩活动、维持器官血流量。基于NO的生理功能，血液中NO含量下降，肺血管平滑肌功能失调、肺血管阻力增大逐渐形成PAH。据报道大约有50%的PNH患者有PAH[23]。此外溶血使肺动脉的紧张性增加[22]24、血液的高凝状态及肺栓塞也是PAH形成的重要原因。有文献报道溶血相关的血栓事件极易发生在肺部[23]，也许与此有关阵发性血红蛋白尿症，。一项对PNH患者肺动脉高压的研究提示：60%的患者有亚临床血栓[25]。　　呼吸困难是PAH及右心室功能不全典型的临床表现，66%的患者会出现中重度呼吸困难。衡量PAH的2个重要指标：彩色多普勒和脑钠肽前体(aminoterminal-probrainnatriureticpeptide，NT-proBNP)。BNP的水平与PAH及右心功能不全的程度相关联。NT-proBNP(≥160pg/ml)的水平在溶血性贫血患者中是一个判断病情严重程度的重要指标。46.6%的PNH患者NT-proBNP≥160pg/ml[23]。彩色多普勒主要是通过观察三尖瓣反流量(Tricuspidreverseflow，TRV)来反应PAH，在溶血性疾病中通常TRV>2.5m/s(相当于肺动脉压力>30mmHg)，存在PAH。但是TRV还受到心输出量等多种因素的影响，对于TRV>2.5m/s是否真正存在PAH很多文献提出了质疑。Bachir等对96例多普勒证实有PAH的溶血性贫血患者行右心导管测肺压，只有24例患者肺动脉压力是增高的[21]。因此，超声评估PAH存在一定的假阳性率，该指标定在何程度才能更好的反应肺动脉压力的情况，或者是否需要其它指标的参考仍有待进一步研究。　　对于有Eculizumab上市的国家并且能够承担该药物长期治疗的费用，改善肺动脉高压及呼吸困难当然首选Eculizumab药物治疗。阵发性血红蛋白尿症，对于无Eculizumab药物上市的国家或是由于经济原因不能选择Eculizumab治疗的患者来说，PAH一定要采取综合治疗，如利尿、扩血管(钙通道阻滞剂、前列环素类药物)、强心、抗凝、吸氧等。另外，合理使用镇静剂，可预防PAH危象的发生。　　---------------------------------------------------相关咨询问题：血红蛋白尿的原因蛋白尿怎么治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿无症状性蛋白尿

阵发性睡血红蛋白尿本病多由素体亏虚，复感湿热外邪；或由脾胃虚损，湿浊内生，郁而化热，湿热相搏，伤及气血，而出现黄疸及气血两虚之证。