罕见病：溶酶体贮积症的几个综合症病征和治疗方法

　　您见过这样的患者吗？曾经正常生长发育的幼儿逐渐出现面容粗陋、骨骼异常、关节活动受限、肝脾肿大、智力下降；以往没有明显异常的儿童逐渐出现贫血、血小板减少、肝脾肿大、骨骼疼痛；婴儿生后不久出现严重肌张力减低、呼吸肌无力、心脏扩大；风华正茂的青少年不明原因的出现难以忍受的四肢疼痛、皮疹、腹部不适、心脏及肾脏功能不全……当临床上遇到患者出现这些全身多系统受累、呈进行性加重、一般治疗无效的临床症状和体征时，这可能是罕见的遗传性疾病—溶酶体贮积症（Lysosomal storage diseases, LSDs）。

　　1、戈谢氏疾病知识：

　　戈谢病属罕见遗传性疾病，是一种严重、渐进的并会危及生命的疾病，患病率约为十万分之一。国际确认的罕见病有六七千种，约占人类疾病的10%，按此比例，我国各类罕见病患者总数应有千万人之多；

　　戈谢氏病又名葡萄糖脑苷脂沉积病，是因β-葡萄糖脑苷脂酶减少或缺乏，使葡萄糖脑苷脂不能分解成半乳糖脑苷脂或葡萄糖和N-酰基鞘氨醇，因而葡萄糖脑苷脂在单核巨噬细胞系统中大量沉积，引起组织细胞大量增殖。

　　临床表现以及流行病学

　　一般根据戈谢氏病发病的急缓、内脏受累程度以及有无神经系统症状，将其分成I型、Ⅱ型、Ⅲ型3种类型。

　　I型(慢性型、非神经型、成人型)

　　这是最常见的类型。儿童与成人均可发病，以学龄前儿童发病者多，起病缓慢，病程长，无神经系统受累症状。发病越早，酶活力越低。通常I型患者葡萄糖脑苷脂酶的活力相当于正常人的12％～45％。

　　Ⅱ型(急性型、神经型)

　　多在1岁以内发病，最早于出生后1～4周出现症状，病情随起病早晚而不同，可在2岁前死亡。除I型的症状、体征外，神经系统症状明显。Ⅱ型患者的葡萄糖脑苷脂酶活力最低，几乎难以测出。

　　Ⅲ型(亚急性型、神经型)

　　起病较Ⅱ型缓慢，可在婴幼儿期发病，除内脏受累外，可有1项轻、中度神经系统表现，多数在10岁左右出现。Ⅲ型智力障碍较轻，智商在70左右。根据患者神经系统受累程度，Ⅲ型又分为：Ⅲa型，有2项或以上神经系统受累表现，轻度内脏受累；Ⅲb型，仅有眼球运动失调，伴进行性内脏受累；Ⅲc型，眼球运动失调伴进行性心脏瓣膜钙化和内脏受累。

　　由于葡萄糖脑苷酯酶缺乏的程度不同，戈谢氏病的临床表现有较大差异。

　　儿童表现生长发育落后，甚至倒退。肝脾进行性肿大，尤以脾大更为明显。肝功能异常，可继发门脉高压。脾功能亢进，可导致全血细胞减少，还可有淋巴结肿大。

　　骨和关节受累，可见病理性骨折。骨X线片显示，骨质疏松、局限性骨破坏，股骨远端膨大呈烧瓶样，是典型的骨X线征象，有些合并股骨颈骨折或脊柱压缩性骨折。骨化中心愈合较晚。

　　肺受累可表现为咳嗽、呼吸困难、发绀、肺动脉高压。胸X线片显示，有肺浸润病变。眼部表现，可有眼球运动失调，斜视，水平注视困难，球结膜对称性棕黄色楔型斑块，基底在角膜边缘、尖端指向眼眦、先见于鼻侧后见于颞侧。皮肤可出现鱼鳞病，暴露部位皮肤可见棕黄色斑。

　　中枢神经系统受累，可有意识障碍、语言障碍、颈强直、角弓反张、四肢强直、剪刀腿、行走困难、全身肌肉萎缩、牙关紧闭、吞咽困难、喉痉挛、惊厥发作以及脑电图异常等。

　　戈谢氏病在世界各地均有发病，不同群体中发病率有很大差别。传统观念认为，它是一种主要影响北欧犹太人成人的疾病，但近年来发现超过50%的I型戈谢氏病患者是在20岁之前被诊断出的，而且可能影响所有人种。据估计，我国的发病率在1／200,000～1／500,000。

　　发病机制及病情诊断

　　戈谢氏病的发病，主要是因为编码葡萄糖脑苷酯酶(gIucocerebrosidase) 的结构基因突变，导致该酶缺乏，致使巨噬细胞内的葡萄糖脑苷脂不能被进一步水解而堆积在溶酶体中，导致细胞失去原有的功能。这些病理性细胞在人体器官中的浸润会造成骨骼、骨髓、脾脏、肝脏和肺部的病变。

　　戈谢氏病诊断的金标准是葡萄糖脑苷脂酶活性检测。该酶通过人体有核细胞即可提取，临床常应用人外周血白细胞或经过培养的皮肤成纤维细胞提取。目前，DNA检测技术可以让戈谢氏病的诊断更加准确，不但可以诊断患者，还可以诊断基因携带者。目前已有超过300种基因位点变异被确认，由于存在20％～30％的假阴性或假阳性率，DNA诊断通常用于家庭内确诊而不适用于门诊筛查。

　　已知最常见的突变位点是N370S、L444P、84GG以及IVS2。目前已发现一些基因型与表现型存在相关性，例如，N370S等位基因多与I型患者相关；L444P等位基因多与神经型相关，即L444P纯合子多表现为Ⅲ型，而L444P与其他基因结合时通常表现为II型。其他如贫血、肝脾大等症状亦与基因型相关。

　　治疗

　　对症治疗

　　以往对戈谢氏病仅给予对症治疗，包括支持、营养、输血或输红细胞，对Ⅱ型患者还需给予止痛、解痉等。脾切除适用于巨脾伴脾功能亢进患者，年龄在4～5岁以上。为了预防脾破裂、改善出血和感染症状，对I型和部分Ⅲ型戈谢氏病患者建议行脾切除术。随着酶替代治疗(ERT)的推广，目前已很少应用脾脏切除术缓解症状。

　　酶替代治疗

　　1989年，国外开始使用胎盘提取的阿糖苷酶(algIucerase)治疗戈谢氏病，1991年又推出了基因重组的酶制剂伊米苷酶(imiglucerase)应用于临床。目前，国际上已有超过5000例患者应用ERT，部分患者用药超过10年。大量文献报告证明ERT安全有效。ERT不良反应较少，约15％患者产生IgG抗体(大部分出现在前6个月，1年以后很少出现)，3％～4％患者产生lgE抗体和过敏反应。经过持续ERT，一般约24～36个月后IgG抗体会逐渐转阴。

　　其他治疗

　　葡萄糖脑苷脂合成抑制剂N-丁基-脱氧野尻霉素(N-butyl-deoxynojirimycin)已通过美国FDA以及欧洲EMEA认证，应用于成人轻症戈谢氏病患者，但尚未批准应用于儿童，为口服制剂，应用相对方便，不良反应为腹泻、感觉异常以及轻微震颤，以及轻微呕吐等消化道症状，一般通过调整饮食可以控制。另外，脱氧野尻霉素的衍生物即神经酰胺的类似物已经完成I期临床试验，初步结果令人满意。　　${FDPageBreak}

　　2、庞贝病：

　　基本概述

　　庞贝病为一种溶酶体贮积症 ， 又称 酸性α -葡糖苷酶缺乏症或I I型糖原贮积症（I C D-10-E），以常染色体隐性方式遗传。由于位于第17号染色体上编码酸性α-葡糖苷酶（acid　alpha-glucosidase）的基因突变，造成体内酸性α-葡糖苷酶缺乏，糖原不能正常代谢而贮积在肌肉细 胞的溶酶体中，导致严重的神经肌肉病变。人群患病率为1/40,000～1/300,000。

　　临床表现

　　根据临床症状出现的时间，该病可分成婴儿型和晚发型。

　　婴儿型患者在出生后不久即发病，表现为严重肌张力低下、无力、肝脏肿大、心脏扩大。发育在生后几周或几个月内正常，但随疾病进展发育减慢。患儿逐渐出现吞咽困难、舌体突出增大，多数患儿因呼吸或心脏并发症在2岁 前死亡。

　　晚发型庞贝病在婴儿期后（儿童、少年或成年起病）发病，表现为进行性肌无力，运动不耐受，逐渐出现呼吸肌受累并致呼吸功能衰竭。患者心脏很少受累及。

　　诊断

　　主要根据家族史、临床表现进行初步诊断，通过周围血白细胞或皮肤成纤维细胞培养检测酸性α-葡糖苷酶活性或基因检测可确诊。可通过孕妇羊水细胞的基因检测进行产前诊断，并通过酶学或基因检测进行新生儿筛查。

　　治疗

　　庞贝病的治疗可分为对症治疗、物理疗法及酶替代治疗。对症治疗用于改善心肺并发症，物理疗法可辅助改善部分患者的症状。酶替代疗法可补充患者体内缺乏的酶，使糖原代谢保持正常，并改善患者的症状、阻止疾病的进展。　　${FDPageBreak}

　　3、法布雷病

　　基本概述：Fabry病-（法布雷病）是一种十分罕见的X染色体连锁遗传的鞘糖脂类代谢疾病，其发病机制是由于患者体内α-半乳糖苷酶A（α-GalA）先天性缺乏所致，从而使人体代谢产物酰基鞘氨醇三己糖苷(Gb3)和酰基鞘氨醇二己糖苷不能被裂解，在患者血管和各器官广泛蓄积，造成四肢非常剧烈的疼痛，并对肾、心脏、脑、神经等各器官产生严重损害造成病变，病情呈进行性加重发展态势，如得不到有效治疗将危及生命。

　　法布雷病是一种溶酶体贮积病（ICD-10-E）。由于编码α-半乳糖苷酶（α-galactosidase，α-GAL）的基因突变，患者体内缺乏α-半乳糖苷酶，使得一些脂质，特别是三己糖基神经酰胺(GL3)无法被代谢，而堆积在溶酶体内，导致各种临床症状。该病以X性连锁显性方式遗传。患者多为男性，且症状重，携带一个致病基因的女性症状通常较男性轻。

　　【临床表现】

　　临床症状大多会在儿童或青少年期就开始出现，男性症状较重。该病的主要临床表现包括:

　　（1）手、脚发生间歇性的疼痛或感觉异常，其疼痛程度如同烧灼般的感觉，严重时无法正常生活与工作。疼痛可持续数分钟至数天，有时反复出现。疼痛通常在温度较高或季节变化时出现，可在运动后加剧。

    （2）下腹、大腿、阴囊、外生殖器常出现红色或紫黑色的血管角质瘤(angiokeratoma)。 病变程度常随年龄加重，患者的耳朵、口腔黏膜、结膜、指甲也可能出现病变。眼部涡状角膜浑浊为该病的特有表现。

　　【诊断】

　　本病早期常被误诊为风湿病、关节炎、生长疼痛或是心因性疼痛，甚至被认为是患者装病。临床诊断需以四肢疼痛、皮肤病变、涡状角膜浑浊，及在尿液或组织检体中发现充满脂质的细胞为基础。α-半乳糖苷酶检测可以确诊。对有家族史的个体进行酶学和基因检测可早期筛查出患者及携带者。

　　【治疗】

　　法布雷病的治疗可分为对症治疗及酶替代治疗。酶替代疗法可补充患者体内缺乏的酶，使脂质代谢保持正常，改善患者的症状、阻止疾病的进展。　　${FDPageBreak}

　　4、粘多糖病(MPS)

　　基本概述：为一种以粘多糖代谢障碍为特点的遗传性疾患，是某个或某些粘多糖降解所必需的溶酶体酶活化发生突变而引起的酶缺乏所致，可造成骨骼、内脏、角膜和智力上的异常。粘多糖分布在结缔组织的基质中，它是软骨、骨膜、血管壁及皮下组织的重要组成部分，在病理情况下，异常的粘多糖可沉积于体内各组织、器官，如软骨、筋膜、肌腱、血管、心瓣膜、肌肉、骨细胞、软骨细胞、网状内皮系统及皮下组织等。此外，肝、肾、神经节细胞也有类似的改变。骨骼病变可能与骺板软骨细胞的正常增厚发生障碍有关。病人尿粘多糖排泄显著增高，并根据其尿粘多糖的生化特性将其分为七型。

　　(一)粘多糖病Ⅰ型(Hurler病)为粘多糖病的原型，也是最严重者。脂类沉积于中枢神经系统及其它器官。系常染色体隐性遗传。其特点为身材矮小、头大、面容丑陋，两眼间距增宽，塌鼻梁、唇外翻、舌伸出，表情迟钝，角膜混浊，智力低下，脊柱后突，腹膨隆，尿中硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素显著增加，在白细胞及骨髓细胞中，可发现异染颗粒(Reilly小体)，病人大多在20岁前天折。

　　【X线表现】

　　以上肢变化明显，呈特有的骨干中央因髓腔扩大而变粗短，两端逐渐削尖，变尖的尺桡关节呈相对倾斜，颅骨增大伴畸形。脊柱有驼背，但椎体上、下缘凸出，使椎体近似卵圆形。胸12、腰1或腰2椎体变小并向后移，像被挤出样，向后突出的椎体、前下缘呈"鸟嘴状"。

　　(二)粘多糖病Ⅱ型(Hurler病)与Ⅰ型相似，但程度轻且进展慢，为伴性隐性遗传。临床及X线表现如Ⅰ型，病人通常可活至成年。

　　(三)粘多糖病Ⅲ型(Sanfilippo病)与前二者不同，为常染色体隐性遗传。进行性智力低下为其特点，10岁左右时即很严重。其表现为Ⅰ及Ⅱ型，但较轻，有的面容也无改变。尿内有过量的硫酸乙酰肝素排出。

　　(四)粘多糖病Ⅳ型(Morquio病)为常染色体隐性遗传，约1/3有家族史，男性稍多，骨骼改变要到行走时才出现。典型表现为侏儒伴下背部驼背，膝外翻，扁平足。站立时髋及膝弯曲呈半蹲姿势。头向前伸且下沉在高耸的两肩之间，鼻梁塌陷，手足变形，10岁左右可出现角膜混浊及主动脉瓣闭锁不全。大多在20岁前死亡，但智力减退不明显。尿粘多糖为硫酸角质素排泄增高，正常为0.1mg/L，但病人可的达45mg/L，白细胞中有Reilly小体。X线上最突出的是一致性的扁平椎，椎体中央呈舌状突出。此外，管状骨粗短，干骺端增宽，骨盆变形，股骨头扁，骨骺碎裂。可因颈2齿状突发育不全而致颈1～2半脱位。很少能活过20岁。

　　(五)粘多糖病Ⅴ型(Sceie病)此型与Ⅰ型相似，有中等以上的智力，可活至中年。

　　(六)粘多糖病Ⅵ型(Maroteauz-Lamy病)本病的临床及X线表现与Ⅰ或Ⅱ型相似，生物学变化与Ⅴ型相似。

　　(七)粘多糖病Ⅶ型(β葡萄糖酸酶缺乏症)少见，病人常有肝脾肿大，多发性骨发育不全及智力减退。