国际罕见病日：儿童关节炎也有重症？小心这种“全身型”

2023年9月，国家卫健委官网公布了第二批罕见病目录（新增86种），其中就有“全身型幼年特发性关节炎”。幼年特发性关节炎是最常见的儿童风湿病，而全身型是其中最严重、可以危及生命的一个类型。

近期，患有这个罕见病的小浩（化名），就在广东省第二人民医院风湿免疫科进行了从营养、运动、作息、药物等多维度的干预，如今病情得到控制。

手脚不能伸直，11岁男孩生长发育严重滞后

近期，广东省第二人民医院风湿免疫科主任医师郑少玲接诊了一名特殊的小病友小浩，父母经人介绍带着小浩来省二医风湿免疫科求医。

初见的印象便让郑少玲主任医生心头一紧，已经11岁的小浩看起来像7岁的小男孩，手脚不能完全伸直，无法下蹲，到底经历了怎样的曲折才变成这样？

小浩父亲告诉郑少玲主任医生，小浩是2岁起病，刚开始反复发烧，手脚关节肿痛，后来经过儿童医院确诊了“幼年特发性关节炎”，小浩所患的正是全身型，也是最严重的一个类型。

经过规范的治疗有好转，但小浩家庭经济实在有困难，期间多年没有再复诊，只是在当地间断使用糖皮质激素、退烧药、中草药等治疗。病情反反复复，也因为长期使用激素，小浩的身高比同龄人矮了一大截，手脚关节也慢慢开始变形。

多学科协作，助力罕见病患儿康复

经过对小浩详细检查评估病情，郑少玲主任医师为小浩制定了周全的治疗方案。如今小浩已经接受针对性的生物靶向药治疗，病情得到控制。

由于小浩生长发育严重滞后，郑医生特地为小浩组织了多学科会诊。由风湿免疫科牵头，联合内分泌科、营养科、康复医学科、护理团队组成的风湿病相关生长发育迟缓多学科诊疗小组，针对小浩的情况从营养、运动、作息、药物等多维度制定详尽的干预方案。

此外，小浩家庭经济情况困难，医院的医务社工们还为小浩一家申请了“风雨童舟”儿童风湿病救治项目（广东省首个针对风湿病儿童的专项救助基金）的资助。

低龄幼儿常见，一旦发现应早期规范治疗

幼年特发性关节炎（JIA）是儿童最常见的慢性关节炎，指18岁以下儿童，出现持续6周或6周以上的单关节或多关节肿痛，可伴有全身多系统受累，也是造成小儿致残和失明的首要原因。根据临床表现，幼年特发性关节炎分为7种类型，其中以全身型最为严重和难治，容易致残甚至影响器官功能而危及生命。

与其他幼年特发性关节炎的类型不一样，全身型患儿起病急且进展迅速。由于反复高热容易让家长乃至医生都会首先想到感染性疾病，常常导致延迟诊断。全身型可以发生于任何年龄段，以低龄幼儿常见，表现为弛张高热，发烧时伴随全身风团样皮疹，烧退时皮疹也会淡去，成为“热出疹出、热退疹退”的现象，可以伴随关节肿痛或肝脾、淋巴结肿大，也可以没有，因此容易漏诊。

全身型的发病机制和炎症细胞因子异常释放有关，有10%～30%的sJIA病例会出现重症——巨噬细胞活化综合征（MAS，继发于风湿病的噬血现象），是一种危及生命的并发症。常表现为发热、血清铁蛋白升高、血细胞减少、纤维蛋白原水平低、肝酶和三酰甘油水平升高，可以发生在疾病过程中的任何阶段，因此，对患儿持续进行监测预警是很重要的。过敏、感染和一些药物是触发MAS常见原因。目前国际诊疗指南中，一线治疗是针对性拮抗细胞因子白介素1和6的靶向药，能有效控制病情。由于靶向药物费用对小浩一家来说难以负担，一直以来只能靠糖皮质激素来缓解病情，因此，对小浩的生长发育就造成很大的影响。

郑少玲主任医师提醒，当孩子反复发热超过2周，伴随全身风团样红疹，烧退时红疹变淡，血清铁蛋白明显升高，伴或不伴关节肿痛，经过抗感染治疗效果不佳的时候，需要注意排查幼年特发性关节炎全身型。如果出现血细胞下降、血压下降等征象，说明发生重症情况，应尽快确诊并启动靶向治疗。她强调，早期规范治疗，尽快减停激素，是影响预后的关键。

致力风湿免疫病危重症研究，相关成果被知名期刊收录

广东省第二人民医院风湿免疫科学科带头人李天旺教授早在2017年开始发展儿童风湿病亚专科，由郑少玲主任医师承担临床诊疗及研究工作，并且连线哈佛大学附属波士顿儿童医院，聘请客座教授，指导科室儿童风湿病领域的临床及科研工作，多次将难治性全身型及巨噬细胞活化综合征（MAS）的临床研究成果发表在美国儿科学会《Pediatrics》等国际知名学术期刊上。

目前普遍认为，全身型伴随MAS是由细胞因子风暴和T淋巴细胞增殖失调引起的，干扰素（IFN）在其中扮演了重要的角色。科室黄正平博士与哈佛大学客座教授在Nature子刊Nature Communications和JCI上发表最新研究成果，发现mTORC1通路在斯蒂尔病和MAS发病中扮演重要作用。研究使用体核糖核酸序列和单细胞核糖核酸序列（scRNA-Seq）对健康对照组和患有或不患有MAS的Still疾病患者的PBMC进行了分析，通过大量细胞术、流式细胞术和体外研究来验证。结果显示，CD38+HLA-DR+淋巴细胞表现出显著的IFN-γ产生、糖酵解和mTOR信号传导。细胞-细胞相互作用模型显示CD38+HLA-DR+淋巴细胞与单核细胞通过IFN-γ信号连接的网络。值得注意的是，儿童MAS中CD38+HLA-DR+淋巴细胞的扩增大于其他全身炎症条件。PBMC的体外刺激表明，IFN-I和IL-15（在MAS患者中均升高）协同增强了CD38+HLA-DR+淋巴细胞的生成，而Janus激酶抑制减轻了这种反应。这一研究结果有望成为风湿免疫病危重症MAS和炎症因子风暴的治疗方向，为难治型患者带来新希望。