鼻咽癌治疗新突破！局部晚期患者3年无远处转移生存率提高至90%

中山大学附属肿瘤医院马骏教授团队牵头四川大学华西医院、佛山市第一人民医院、华中科技大学同济医院等10个临床研究中心共同开展了一项三药联合化疗方案（多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶，简称TPF）治疗局部晚期鼻咽癌的大型前瞻性Ⅲ期临床试验（研究号NCT01245959），首次证实该方法有效。研究结果于近日在全球顶级肿瘤专业杂志《柳叶刀肿瘤》在线发表（2015年影响因子26.5分）。

该研究是近10年来，在优化局部晚期鼻咽癌化疗方案的试验中，唯一的一个可同时降低远处转移率并提高患者总生存率的三期临床试验，极大地推动了局部区域晚期鼻咽癌放化综合治疗的进展。TPF诱导化疗序贯同期放化疗有望被国际指南采纳，成为局部区域晚期鼻咽癌的标准治疗方案。

中国的鼻咽癌发病率居世界之冠，据世界卫生组织统计，全球40%的鼻咽癌发生在中国，其中以广东最多，因此鼻咽癌也被称为“广东瘤”，以中山大学附属肿瘤医院统计数据为例，2015年全年收治新发鼻咽癌病例达4703例。由于鼻咽癌发病部位隐蔽，初次到医院就诊的患者中70%以上已经伴有周围颅骨侵犯和颈部淋巴结转移，治疗效果差。如何提高这部分局部区域晚期患者的治疗效果，一直以来都是全世界学者的研究重点。

鼻咽癌发病率世界地图显示中国发病最高（数据来源www.iarc.fr）

早在2006年，在中山大学5010临床研究项目的支持下，马骏教授团队就发现国际指南推荐的同期放化疗后给予强化的3个疗程的辅助化疗（双药方案顺铂+5-氟尿嘧啶，简称PF）不适于中国人，不能提高疗效反而增加了患者的痛苦和经济负担，研究成果于2012年发表于《柳叶刀肿瘤》。“一石激起千层浪”，文章发表当年，欧洲指南就迅速做出回应，采纳了该研究结果。次年美国指南也做出了相应修订，开始全球推广应用。

然而，上一研究只是成功“减毒”，却未能“增效”。“雄关漫道真如铁，而今迈步从头越”，马骏教授团队再接再厉，继续迈开提高疗效的研究步伐。通过仔细分析发现传统治疗策略未能“增效”的原因有两点，一个是放疗后，患者身体条件难以承受3个疗程的化疗；二是使用传统的双药，没有使用新药，有效率不高。对此，2010年马骏教授团队再次联合国内10家肿瘤治疗中心，拔新领异开始探索在放疗前使用新的化疗方案。这种治疗方案在鼻咽癌最常用的PF双药基础上，加用新型的化疗药物——多西他赛（T），组成TPF方案，研究得到了深圳万乐药业有限公司的善助。

研究启动会及研讨会

马骏教授团队在查房及病例讨论

研究自2011年3月至2013年8月共纳入了480名病理确诊为非角化型鼻咽癌的T3-4N1M0/TxN2-3M0患者（第7版UICC/AJCC分期）。结果发现，TPF诱导化疗联合同期放化疗将3年无瘤生存率从72%提高到80%（p=0.034），3年总生存率从86%提高到92%（p=0.029），3年无远处转移生存率从83%提高到90%（p=0.031）。从不良反应上来看，TPF诱导化疗组的不良反应主要表现为3-4度中性粒细胞下降、白细胞下降、腹泻及口腔黏膜炎，但目前这些都有药物可以控制，并在医保目录内。

病例示意图：化疗后肿瘤明显缩小

生存曲线图

（CCRT：同期放化疗组；IC+CCRT：诱导+同期放化疗组）

美国芝加哥大学的Michael T Spiotto教授在《柳叶刀肿瘤》发表同期述评，认为本研究的成功有如下几个要点：

受益人群的精准选择：相对于其他几项类似的研究，本研究中排除了局部区域晚期患者中无区域淋巴结转移（T3-4N0）的这一低远转风险的亚组，更精准的聚焦于高远转风险的人群，避免了“过度治疗”。

有效方案的精准选择：传统的PF方案是有效的，但是强度仍不够，多西他赛是一种紫杉烷类抗癌植物药，与PF联合（TPF方案）具有协同作用。研究显示TPF较PF诱导化疗可以显著提高其他头颈部肿瘤患者的总生存率。本研究选择了TPF这一有效的诱导化疗方案是患者生存获益的关键因素。

参与单位通力协作完成的大样本三期临床研究：来自8个省份10所肿瘤治疗中心（中山大学附属肿瘤医院、四川大学华西医院、佛山市第一人民医院、华中科技大学同济医院、北京大学肿瘤医院、浙江省肿瘤医院、江西省肿瘤医院、广西医科大学附属肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院、哈尔滨医科大学附属第三医院）的480例病例，严谨的数据，使得诱导化疗的效果得以体现。

严谨规范的研究实施：严格遵循国际CONSORT标准（临床试验报告的统一标准）的22项要求，逐一对照地设计、实施、以及报告此项临床试验，使得本研究的质量得到明显提高。

由中山大学肿瘤防治中心牵头全国10家医疗中心参与本项临床试验

研究者简介

马骏（通讯作者）：中山大学肿瘤防治中心放疗科教授、主任医师、博士生导师、鼻咽癌放疗科首席专家。现任中山大学附属肿瘤医院常务副院长。长期从事鼻咽癌的放化综合治疗和个体化治疗。

孙颖（共同第一作者）：中山大学肿瘤防治中心放疗科主任医师、博士生导师。现任中山大学附属肿瘤医院院长助理。主要研究方向为鼻咽癌精确放疗及正常组织保护。

李文斐（共同第一作者）：中山大学肿瘤防治中心放疗科主治医师、博士。主要研究方向为鼻咽癌放疗及综合治疗。

陈念永（共同第一作者）：四川大学华西医院肿瘤中心教授、主任医师、博士生导师、医院一级岗位专家。现任四川大学华西医院肿瘤中心主持工作副主任、华西临床医学院肿瘤学教研室主任。长期从事肿瘤尤其是头颈部肿瘤、及淋巴瘤的放化疗综合治疗和个体化精准医疗。

张宁（共同第一作者）：佛山市第一人民医院放疗科主任医师。现任佛山市第一人民医院鼻咽放疗科主任。主要研究领域是鼻咽癌等恶性肿瘤的放射治疗。

胡国清（共同第一作者）：华中科技大学同济医院肿瘤中心教授、主任医师、博士生导师。主要专长和研究领域是肿瘤的放疗及其综合治疗，尤其是在鼻咽癌等头颈肿瘤的放疗。

谢方云（共同第一作者）：中山大学肿瘤防治中心放疗科教授、主任医师、硕士生导师。主要研究方向是头颈部肿瘤放疗，特别是鼻咽癌综合治疗。

孙艳（共同第一作者）：北京大学肿瘤医院，医学博士、主任医师、硕士生导师，头颈放疗负责人。主要研究方向是头颈肿瘤的综合治疗、放化疗不良反应评估及治疗、靶向治疗及基因治疗。

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