化疗呕吐的机制和解决办法
化疗是当今肿瘤治疗常用的方法之一,虽然其发展史仅半个世纪左右,远较手术、放疗为短,但是应用却相当广泛,约80%的恶性肿瘤患者需要使用化疗。但化疗药物在杀伤肿瘤细胞同时也损伤人体正常组织细胞,导致了消化道反应、骨髓抑制、肾脏损害等毒副作用。恶心、呕吐是化疗中最常见的副作用之一,往往使一部分患者难以接受预期的治疗,甚至产生恐惧心理,从而影响疗效,甚至中断治疗,造成化疗失败。我研究所对化疗呕吐的机理进行了深入的研究,证实艾舒坦化疗伴侣可以有效消减化疗引起的呕吐发生率,从而保障化疗的实施。
呕吐的病理基础
呕吐中枢和化学感受催吐区(The chemoreceptor trigger zone CTZ) [2]在呕吐的产生中最为重要,呕吐中枢位于延髓网状结构侧面,是呕吐共同通路的起点,由它传出的冲动导致呕吐。最初认为呕吐中枢位于与呕吐发生相协调的结构(包括呼吸中枢、血管运动中枢、催涎中枢、颅神经 Ⅷ、颅神经 Ⅹ)附近。以后发现它们不仅解剖上相关而且在孤束核中联结成神经网络。CTZ位于延髓的第四脑室两侧闩上方的最后区(Area postrema),它在血脑屏障之外因而易于接受体液包括血液和脑脊液的化学刺激,对电刺激不敏感。CTZ不能单独地发生呕吐,须通过呕吐中枢起作用。除了 CTZ外,前庭迷路系统[3]、内脏感受器(咽部、胃肠道)[1]、高级中枢(上位脑干、视觉皮层等)[4]受刺激均可产生呕吐,从咽到消化道的呕吐神经冲动经迷走神经,或由内脏神经传入呕吐中枢。
呕吐产生的途径
一般认为化疗呕吐主要通过以下三途径:其一是化疗药刺激胃肠道尤其是从胃到回肠的嗜铬细胞释放 5HT,与 5 - HT3 受体结合产生神经冲动由神经递质传入呕吐中枢导致呕吐;另一途径是抗癌药及其代谢产物刺激位于第四脑室后区的 CTZ(化学感受器催吐区)导致呕吐;第三条途径是感觉、精神因子刺激大脑皮质通路导致呕吐。
化疗呕吐的神经递质及受体
神经递质及其受体在呕吐的产生中有重要作用 。导致呕吐的神经递质主要有多巴胺、组胺、乙酰胆碱、阿片制剂、5 - HT,以后发现还有 P物质。多巴胺可能通过多巴胺受体致吐,特异性的多巴胺受体拮抗剂有止吐作用。组胺和乙酰胆碱受体拮抗剂治疗晕动病导致的呕吐有效。吗啡通过(delta)和 k(kappa)阿片受体致吐。5 - HT通过 5 - HT3 受体致吐,5 - TH3 受体拮抗剂有止吐作用。P物质通过 NK1 受体致吐 ,NK1 受体拮抗剂有广泛的止吐作用。
当前临床止吐剂作用机制
当前临床应用化疗前置预防呕吐的措施主要为使用5 - TH3 受体拮抗剂,5 - TH3 受体拮抗剂口服后能迅速吸收并通过血脑屏障,其代谢是通过细胞色素 P450 系统的各亚型,其排泄主要通过尿液。健康受试者半衰期从 3 - 4 小时(格雷司琼)到 7 - 10 小时(托烷司琼) 。5 - TH3 受体拮抗剂能高度特异性地结合 5 - TH受体,而对其它受体只有微弱作用 。5 - TH3 受体拮抗剂与 5 - TH竞争 5 - TH3 受体,同时在胃肠道和中枢(孤束核CTZ)发挥作用。首先用于化疗呕吐,以后发现对放疗和手术后所致的呕吐也有效。就化疗而言 5 - TH3 受体拮抗剂对于发生于化疗后最初 24 小时的急性呕吐有效,对于化疗前 2小时的先期呕吐无效,对化疗 24 - 96 小时或 120 小时的延迟性呕吐作用相当低。5 - TH3 受体拮抗剂用药的耐受范围广副作用小,通常有轻到中度的头痛、轻度疲劳、镇痛作用、无临床意义的心电图改变及重度的便秘。
艾舒坦化疗伴侣止吐作用观察
观察艾舒坦化疗伴侣对化疗呕吐的防治作用及止吐作用与5- TH关系。方法:采用自身对照,第一周期化疗不用止吐药;出现呕吐或第二周期化疗予艾舒坦化疗伴侣止吐观察,呕吐潜伏期和呕吐发作次数及血清5-HT的浓度。结果:总有效率达69.7%,血清5-HT浓度明显降低与疗前对比,有显著差异;结论:艾舒坦化疗伴侣有明显止吐抑制5-HT的合成与释放作用。且艾舒坦化疗伴侣较常规应用半夏茯苓汤止吐法,目标作用更强,无半夏性味微毒易干扰化疗的弊端,适用范围更广,艾舒坦化疗伴侣成分具备辅助抑制肿瘤作用,对临床治疗帮助更大。
结语
目前对化疗呕吐研究发现 5 - HT 通过 5 - TH3 受体在外周和中枢起作用,研制了 5 - HT3 受体拮抗剂,广泛应用于临床,对急性呕吐有明显的疗效。之后发现 P 物质通过NK1 受体起作用。NK1 受体拮抗剂有广泛的止吐作用,并且对于急性呕吐和延迟性呕吐均有效。但此两类受体拮抗剂对先期呕吐无效,对延迟性呕吐疗效差。而且不论 5 - HT3 受体拮抗剂还是NK1 受体拮抗剂均不能避免化疗药物对消化道的损伤。采用中药制剂的艾舒坦化疗伴侣应用于化疗临床,有助于抑制5-HT的合成与释放作用,并保护胃肠粘膜尤其是胃肠嗜铬细胞避免化疗呕吐产生,增强了化疗药物攻击肿瘤细胞的特异性,临床使用艾舒坦化疗伴侣有明显的辅助作用。
(责任编辑:陈晓 )
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