肿瘤放疗敏化剂

我国的肿瘤忠者总数约为美国的5倍。常规放疗使用X或γ射线照射肿瘤部位，射线在肿瘤细胞中与组成分子（主要是与水分子）作用生成具有细胞毒性的OH自由基而使细胞死亡或凋亡。X或γ射线在杀死癌细胞的同时也对肿瘤组织附近的正常细胞造成杀伤。不少肿瘤组织因供血不足而处于缺氧状态。在缺氧条件下，与OH自由基同时生成的水化电子～e-aq不能被氧分于迅速清除，而与OH自由基结合成对于癌细胞没有杀伤能力的OH-离子，使得癌细胞对于射线的耐受能力提高2.3～3.0倍。

换言之，为了治疗或者控制肿瘤，辐射剂量需要提高23～3.0倍（这一数值称为氧增比），这将会对肿瘤周围供血正常的正常细胞造成更大的伤害。X或γ射线的氧增比大于1是常规放疗有时失效或疗后复发的原因之一。为了克服这一困难，可以往细胞中引入辐射敏化剂以清除能与OH自由基结合的水化电子，或者采用小剂量多次照射使正常细胞有较多的修复机会。一些高亲电子试剂（如肖基咪唑或硝基苯衍生物）可以作为敏化剂，它们在增加射线对于癌细胞杀伤的同时也增加对于正常细胞的杀伤。

此外，这些化学敏化剂本身的毒副作用大，它们在癌细胞中的浓度不便于测量，这给治疗计划的制定造成了困难。这类化学敏化剂迄今还没有一种用于临床。

1988年美国德克萨斯大学（奥斯汀）的J.L.Sessler教授领导的研究小组合成出一种称为Texaphyrin（原意为德克萨斯卟啉，我们暂将其译为德卟啉）的扩展卟啉（expandedporphyrin）。德卟啉的原型结构见图1。为了增加水溶性，他们对于原型德卟啉进行了修饰，图2为正在进行临床实验的轧钢合物PCI-0120（现被称为XCYTmNTM）的结构。德卟啉的宁腔直径比叶嗽的宁腔直径约大20%，能与三价稀土离于生成热力学稳定。动力学情性的1：1配合物。实验发现，这类配合物在水溶液中的配体取代反应的半反应期长达数十大。

因此，这类化合物的毒副作用很小。这类化合物的第二个特点是其汞肿瘤性质。金属卟啉类配合物的亲肿瘤性质早已为人们所熟知。稀土德卟啉类配合物保留了金属卟啉类配合物的亲肿瘤性质。这意味着，在给药后的某段时间里，肿瘤细胞中的药物浓度比正常细胞中的药物浓度高。这一性质可用于肿瘤的核磁共振显像（MRI）诊断。Gd3+离子具有7个未成对电子，Gd3+的德卟啉配合物如PCI-0120可用作MRI的反差增强剂（contrast-enhancingreagent），用来提高Mm诊断肿瘤的灵敏度和准确度。利用稀土德叶晰类配合物的余肿瘤性质，可以将中于俘获治疗（neutroncapturetherapy，简称NCT，一种正在进行临床研究的肿瘤放疗方法）核素

157Gd（天然丰度15.68%，热中子俘获截面2.5xl05靶）运送到肿瘤细胞中，再用超热中子照射肿瘤部位，核反应产生的γ射线及伴随的俄歇（Auger）效应可以将癌细胞杀死。

稀土德卟啉类配合物的第三个特点是具有辐射敏化性质。这类配合物分于中有广泛离域的π电子体系，能够捕获由调或/射线产生的水化电子，其本身发牛单电子还原作用，主成长寿命正离子自由基。这类正离子自由基活性很高，可以破坏邻近的细胞分子（如DNA），因而对于放疗起敏化作用。

从上述敏化机理可以看出，稀土德叶晰类配合物的辐射敏化作用与细胞富氧还是缺氧无关，而且不要求敏化剂结合到DNA链上。实验发现，稀土德卟啉类配合物的辐射敏化作用是德卟啉环的性质，与中心离于无关。Gd3+的德卟啉类配合物pcI-0120作为放疗敏化剂还有一个方便之处，即给药后它在肿瘤组织中的富集情况可以用MRI确定，这对于治疗方案的制定是非常有利的。

稀土德卟啉类配合物的第四个特点是具有光敏化作用，即在光线照射下会生成活性自由基，能破坏细胞中的重要分子DNA。因此，稀土德卟啉类配合物与金属卟啉配合物一样可以用来对肿瘤进行光动力学治疗（photo勿namictherapy，pDT）。由于德卟啉环比卟啉环大，激发光的波长更长（PCI-0120的Lu3+类似物pCI-0123，现改称为LUTR1NTM）用作pDT的激发光波长为732nm，因而可以治疗较深部位的肿瘤。此外，稀土德卟啉类配合物还在动脉粥样硬。