胃癌发展过程中各阶段化疗药物及方案的选择

胃癌是世界范围内严重影响人类健康的重大疾病。据统计，中国和日本胃癌发病率最高，占全球新发病例一半以上。目前，胃癌唯一的根治性治疗手段仍是手术，但由于大部分患者初诊时分期较晚，只有25%-40%的患者可以接受根治性手术；而既往报道中接受根治性手术的进展期胃癌。也有高达60%的复发率。随着近年来多学科综合治疗的观念深入人心，综合治疗已贯穿了胃癌的整个治疗过程。尤其在胃癌发展的各阶段使用化疗药物，给患者带来了切实的生存获益。本文着重谈论胃癌各阶段化疗药物及方案的选择。

一、胃癌根治术后的辅助化疗 2000年以前，胃癌术后的辅助化疗并不被普遍接受：2000年以后，无论是Meta分析还是大样本的随机对照Ⅲ期研究结果，均提示患者术后辅助化疗有一定的生存获益。 ACTS-GC研究是一项在日本进行的Ⅱ-Ⅲ期胃癌D：术后替吉奥（S-1）单药辅助化疗对比单纯手术治疗的Ⅲ期随机对照临床研究，是一项获得阳性结果的研究：接受S-I辅助治疗的患者较单纯观察的患者3年无病生存期（diseasefreesurvival，DFS）提高了12%（72.2%比59.6%，HR=0.62，95%CI：0.50-0.77）。由于随访时间相对较长，该项研究在2010年的欧洲肿瘤年会（ESMO）上报道了5年的随访结果：两组患者5年总生存率（OS）分别为71.7%和61.1%（HR=0.67，95%CI：0.54-0.83），5年DFS分别为65.4%和53.1%（HR=0.65，95%CI：0.54-0.79）；即S-1单药作为辅助化疗有减缓复发、提高生存率的价值。鉴于该项研究结果的发表。日本胃癌诊疗规约才开始将S-1作为胃癌D2根治术后的常规辅助治疗。 韩国的Bang在2011年ASCO上报道了CLASSIC的研究结果。这是一项在亚洲（韩国、中国大陆和中国台湾）进行的胃癌D2根治术后评价希罗达联合奥沙利铂（XELOX方案）辅助化疗的Ⅲ期临床研究，共有1024例患者（包括Ⅱ期、ⅢA和ⅢB期）随机接受8个疗程XELOX方案治疗或单纯观察；XELOX组3年DFS较单纯观察组显著改善（74%比60%，HR=0.56，P<0.01），而且在各个亚组中（Ⅱ期、ⅢA期和ⅢB期），XELOX组与单纯观察组比较，差异都有统计学意义（P<0.01）。该研究为胃癌根治术后的辅助治疗又提供了一项具有高级别循证医学证据的选择方案。 上述两项研究奠定了当今胃癌术后辅助化疗的地位。尤其对于D2手术后者，无论是接受12个月的S-1单药治疗、或是6个月的XELOX方案，都能使3年DFS有12%以上的提高：从进一步的分层分析中发现，对于分期相对较晚的Ⅲ期患者，强度更高的双药联合方案有比较好的降低复发及提高生存的优势。

二、胃癌的姑息化疗 胃癌姑息化疗所获得的生存期正在不断被延长，与最佳支持治疗相比，生存获益已接近1年。主要是源于各种有活性的药物的出现。氟尿嘧啶（5-FU）和铂类药物作为胃癌姑息治疗的基础用药，依然在发挥作用并继续被更新。在治疗策略上，胃癌的姑息化疗近年来也发生了变革，二线化疗已被认同可以发挥生存获益的优势；一线维持化疗、两药和三药联合方案的选择和应用，都成为讨论的热点：靶向治疗正逐步走向胃癌的姑息治疗，并为延长患者生存带来曙光。 1、胃癌的姑息一线化疗：5-FU类、铂类、蒽环类和紫杉类药物的各种联合，均已成为胃癌姑息一线化疗的选择。在所有这些Ⅲ期研究中，大多数选用的对照组方案为5-FU和顺铂（DDP）的FP方案，随着ML17032研究结果的出现，目前已越来越多地使用卡培他滨替代5-FU的XP方案。源于日本的研究则大多采用S-1单药作为对照组的选择。从这些对照组的选择上来看，口服5-FU类药物、卡培他滨或者S-1，已成为胃癌治疗的基本用药。铂类药物除了DDP是胃癌化疗的基础用药外，近年来联合奥沙利铂的方案如卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）、S-1联合奥沙利铂（SOX）、表阿霉素联合奥沙利铂和卡培他滨（EOX）和多西他赛联合奥沙利铂（DOX）等，都获得了研究证据，也都已走人临床实践中。 关于紫杉类药物在晚期胃癌上的应用。作为循证医学最强证据的当属V325研究，该研究探讨了DCF方案的疗效及毒性，并获得了阳性结果。多西他赛是近10年来美国FDA获批的一个新的可用于晚期胃癌治疗的细胞毒药物。但是，尽管已获得一个阳性的Ⅰ类证据，但由于该方案毒性大，限制了其在临床上的广泛应用。以后陆续出现了很多改良的方案，将原多西他赛的推荐剂量由75mg/m2逐渐减量，或改成周剂量使用，随之3-4度的骨髓抑制以及黏膜炎等不良反应的发生率明显降低。2011年ASCO会议上发表了日韩进行的一项名为START的Ⅲ期研究的更新数据。该研究中S-1联合多西他赛的方案中多西他赛的剂量只有40mg/m2，但是该方案显示出相当好的疗效，OS达到13个月，3-4度的不良反应发生率相当低。在近1年的临床实践中切实感受到，该方案在治疗晚期胃癌患者中凸显出高效低毒的特点，值得推广。紫杉醇在胃癌中的研究证据相对较少。目前，旨在比较紫杉醇联合希罗达与顺铂联合希罗达在晚期胃癌一线化疗中的疗效，预计明年会有相应的结果。 关于靶向药物在晚期胃癌上的应用目前结果比较好的是针对Her2扩增的胃癌的靶向药物赫赛汀。ToGA研究奠定了赫赛汀联合化疗在Her2扩增的晚期胃癌上的治疗地位，该研究也对胃癌中Her2检测的标准化进行了全球的统一制定。 2、晚期胃癌的二线治疗：Herrmann等的小样本回顾性分析显示，接受二线化疗甚至三线化疗的晚期胃癌患者有更长的生存期（14.5个月比6.0个月），其他一些回顾性分析也有类似结果。2011年ASCO会议上，韩国学者报道了他们的Ⅲ期研究结果，193例接受过一线治疗的晚期胃癌患者，分为二线治疗组及最佳支持治疗组，选择3周方案的多西他赛或2周方案的伊立替康为二线治疗方案，结果显示，二线化疗可耐受，且生存差异有统计学意义（5.1月比3.8月，HR=0.63.P=0.004）。目前，晚期胃癌二线化疗的生存获益逐渐被认可，但二线方案的选择尚无高质量临床试验证据。考虑到患者的耐受性及既往用药情况，推荐选择一线治疗未使用过的药物，并尽量选择不良反应可耐受的治疗方案。

三、局部进展期胃癌的新辅助化疗 这部分胃癌患者在临床占很大比重。日本胃癌学会的JGGA分期系统，详细规范了腹膜转移及腹腔细胞学检查，腹腔镜术前检查协助分期也得到了推荐。但目前发表的胃癌新辅助化疗临床研究，多根据腹部CT及胃镜进行胃癌术前分期，可能存在临床分期判断与实际情况不符的情况，影响结果的可靠性。 新辅助化疗方案的选择参考晚期一线化疗，原则是选择有效率高、短期内能达到降期目的的方案。最为大家熟悉的Ⅲ期试验是2006年发表的MAGIC研究，该研究纳入503例患者，包括74%的胃癌和11%的胃食管结合部癌以及14%的低位食管癌，围手术期化疗组Ro切除率明显提高（79%比69%，P=0.018），OS也明显延长（5年生存率36%比23%）。欧洲的FFCD-9703试验采用了5-FU联合DDP的围手术期化疗方案，5年生存率也有明显提高（38%比24%），但其入组人群中仅25%为胃癌（64%贲门癌，11%低位食管癌），影响结果的解读。单纯的新辅助化疗，目前有些小样本的Ⅱ期临床试验报道，但结论并不统一。2009年Schuhmacher等报道了一项纳入144例进展期胃癌患者的试验，接受5-FU联合DDP化疗的术前化疗组，治疗后T分期和N分期均有下降，提示新辅助化疗有降期获益。但长期随访结果显示，新辅助化疗组无明显生存获益（P=0.466）。我们2010年发表了一篇关于胃癌新辅助治疗的Meta分析，共纳入2271例患者，结果显示，联合术前化疗可带来肿瘤降期及手术切除率的提高，并可带来生存获益（OR=1.27，95%CI：1.04-1.55），但对设计方案为接受术前化疗而不行术后化疗的试验进行亚组分析发现，这一亚组手术切除率的提高并未转化为生存期的延长（OR=1.20，95%CI：0.80-1.80）。故目前尚无证据证实，术前化疗可取代术后化疗，推荐行围手术期化疗。 在胃癌发展的各阶段，化疗已贯穿全程，并带来了切实的生存获益。但目前胃癌总体生存率仍不理想，如何通过临床分期、病理类型和分子生物学技术等手段，将胃癌患者区分开来，真正实现个体化治疗，得到最大获益，尚需要进一步探索。