化疗用药：神经毒性不容忽视

在以前，许多化疗药物并没有特异性的神经系统毒性，这主要是由于这些药物在设计上是用来杀灭散布在相对休眠的神经组织中的活跃的生长细胞；更重要的是由于许多药物不能透过完整的血-脑屏障，从而保护大脑免受药物的毒性作用。近年来，由于化学药物的新进展以及新的给药途径，使得神经毒性增加，并且的确可导致大脑损伤，甚至死亡。化疗方法有时不仅不能帮助患者延长生命，反而发生更多的大脑损伤，因此化疗药物的神经毒性越发引起临床医师的关注。

烷化剂

经典的烷化剂与DNA链中的嘧啶和嘌呤结合，阻止DNA链的复制和/或精确转录，从而杀灭细胞。氮芥（N H2）是首个烷化剂类药物，后逐渐被其他药物代替，如环磷酰胺。通常情况下，烷化剂类抗肿瘤无神经毒性作用，个别神经毒性病例可能与非常规的剂量或给药途径有关。氮芥严重的神经毒性表现为意识混乱、定向障碍、头痛、幻听、幻视、嗜睡、震颤、截瘫、癫痫、眩晕等，可发生于静脉给药后0至34天（平均4天），剂量在0.3~2mg/kg之间，病程持续1 ~76天（平均14天）。剂量增加可导致神经系统损伤程度增加。尸检未发现有神经元变性和白质、灰质神经胶质病变。

另外一组作用机理与烷化剂相似的药品是亚硝（基）脲，是治疗恶性神经胶质瘤的主要化疗药物。亚硝（基）脲的主要毒性作用是骨髓抑制和肺、肝、肾功能障碍。常规剂量下一般不发生中枢神经系统毒性作用，但有研究报告高剂量或/ 和联合放疗，可能会发生严重的脑损伤，如神经元缺失、神经胶质增生、肿瘤远处组织坏死等。高剂量卡莫司汀与顺铂联合化疗，甚至可发生双侧视网膜动脉分支闭塞、双眼失明以及累及下肢的腰骶部脊髓病变等。

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是一类具有抗代谢特性的化学药品，通过竞争性抑制二叶酸还原酶，阻断后者催化叶酸转化成四氢叶酸，从而干扰胸腺嘧啶脱氧核酸和嘌呤的合成，抑制DNA合成及细胞增殖，并在一定程度上影响蛋白质及RNA的合成。由于甲氨蝶呤可特异性的作用于细胞周期（S期），故对细胞增殖较快的组织，如肿瘤、骨髓、上皮细胞或胚胎细胞较为敏感。

常规低剂量全身给药时，甲氨蝶呤无中枢神经系统毒性。只有在治疗或预防脑膜白血病，对白血病患儿鞘内给药时，可能会产生一过性或永久性神经毒性作用。无菌性脑膜炎是鞘内注射甲氨蝶呤后最常见的一过性并发症，可表现为假性脑膜炎、头痛、恶心、呕吐，并常伴有脑脊液淋巴细胞中等度增加。这些症状常发生于给药后6～12小时并持续2~3天，而且再次鞘内注射时一般不会再次发生。

脑白质病是甲氨蝶呤给药后比较重大的中枢神经系统慢性并发症，常发生于四种临床情况：1）急性成淋巴细胞性白血病患者，同时接受预防性或治疗性颅内或颅脊髓的放疗和甲氨蝶呤治疗；2）原发性大脑肿瘤的患者接受放疗和鞘内、脑室内甲氨蝶呤或高剂量静脉甲氨蝶呤治疗；3）患有脑膜转移癌的患者接受颅内或颅脊髓放疗和鞘内甲氨蝶呤治疗；4）无中枢神经系统疾病的骨肉瘤患者单纯接受高剂量甲氨蝶呤治疗。

脑白质病的主要临床表现为渐进性的神经功能损伤，包括痴呆、发音困难、共济失调、瘫痪，比较严重的病例还可出现癫痫、昏迷，甚至死亡。

高剂量静脉和鞘内甲氨蝶呤给药均与脱髓鞘、脑白质坏死、少突胶质细胞缺失、轴索肿胀、脑软化、脑白质萎缩有关。有文献显示甲氨蝶呤引发的神经毒性儿童患者胆碱-肌苷比率降低，这可能与髓磷脂代谢紊乱或糖代谢受抑制有关。甲氨蝶呤还可引起高半胱氨酸相对过量。高半胱氨酸过剩是叶酸缺乏的副产物，可导致小静脉病变。

1966年，Sullivan首次报告了鞘内注射甲氨蝶呤后患者发生下肢麻痹。之后，类似报告逐渐增多。临床症状主要表现为发热、寒战、头痛、恶心及单腿或双腿疼痛无力，鞘内注射甲氨蝶呤的累积剂量为90mg~305mg 。多数患者鞘内注射甲氨蝶呤后并发症在数小时内迅速出现，并很快好转。少数患者表现为持续性神经损伤，尸检示胸段脊髓前、侧、后根脱髓鞘表现。

5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶是一种抗嘧啶药物，竞争性抑制DNA或RNA合成或功能过程中酶的活性。5-FU转化为活性物质氟尿嘧啶脱氧核酸磷酸盐，与胸腺嘧啶脱氧核甙酸合成酶结合，阻断DNA合成。神经毒性作用往往发生于应用剂量明显高于常规剂量时，但常规剂量时也偶有类似症状发生。中枢神经系统损伤的主要症状包括小脑性共济失调（步态不稳、肢体失调），发音困难，眼震和肌张力降低。另外，弥漫性脑病也比较多见，症状包括嗜睡、昏迷等。停药后神经系统症状通常可逆转，而且尸检也未发现明显的病理学改变。

阿糖胞苷

阿糖胞苷是治疗儿童白血病的重点药物之一，应用常规剂量时神经毒性并不多见。近年来大剂量阿糖胞苷的治疗极大的提高了白血病患儿的完全缓解率和长期生存率，但毒性反应也随剂量的增加而增大。

高剂量阿糖胞苷治疗时期血药浓度可从常规剂量时的0.5μmol/L增加至100μmol/L，且阿糖胞苷易透过血-脑屏障，静脉给药其脑脊液中药物浓度为血浆中的40%，而脑脊液中缺乏脱氨酶，高剂量阿糖胞苷治疗时其阿糖胞苷活性代谢产物ArcCTP在脑脊液中水平可持续24小时。中枢神经系统毒性反应可表现为头痛、嗜睡、淡漠、注意力不集中等大脑症状和/或表现为眼震、轮替运动、共济失调等小脑症状。随着鞘内注射阿糖胞苷的应用，中枢及外周神经系统损伤的类型和程度也逐渐增加，主要表现为肢体运动无力（尤其下肢）、感觉异常、感觉缺失等，甚至偶可发生上行性脊髓病、脑病或化学性脑膜炎等严重不良反应。

长春新碱

硫酸长春新碱是一种具有抗有丝分裂特性的长春花碱类硫酸盐，由于其常规剂量缺乏骨髓移植的作用，经常与其他抗肿瘤药物联合，用于治疗血液科恶性肿瘤和儿童肉瘤。硫酸长春新碱通过聚集微管蛋白来实施其溶瘤作用，微管电白可干扰微小管聚集，从而引起有丝分裂周期在中期受阻。硫酸长春新碱具有严重的神经毒性，但由于其几乎不能透过完整的血-脑屏障，因此可用作静脉用化疗药。

硫酸长春新碱静脉用药后出现的神经毒性主要表现为较轻的可逆性损伤。最常见的症状为跟腱反射受抑制。其他症状还包括运动无力（尤其下肢）、感觉异常、感觉缺失以及自主神经功能受损，比如严重的便秘和排尿困难。另外，个别患者还可表现出由上行性脑脊髓病进展后引起的持续性呃逆。

长春新碱神经损伤的机制尚不十分明确。一般来讲，学者们认为长春新碱的神经毒性作用主要是与长春新碱和微管蛋白二聚体之间具有较强的亲和力有关。微管蛋白二聚体可以阻止可溶性调节器与微管蛋白发生聚合作用。长春新碱与细胞结合，阻断有丝分裂周期，导致细胞死亡。轴索微管蛋白的结构变化，囊泡蓄积和滑面内质网的断裂，均可导致外周神经轴索运输系统的损伤。除了最初的轴索损伤，雪旺细胞破坏后还可导致有髓神经纤维的继发性脱髓鞘和轴索变性。另外，也不能排除长春新碱对钙通道的直接破坏作用。

据文献报告，鞘内误注0.5mg～2mg长春新碱的患者虽经抢救后也最终死亡，个别存活病例的剂量未明确报告。经抢救后存活的病例临床表现为下肢疼痛、无力，逐渐发展为完全下身麻痹，伴尿潴留，并需要间断性导尿。7年后其下肢运动功能仍不能恢复，并伴神经源性膀胱功能障碍。

鞘内误注长春新碱存活病例脑脊液生化检查示髓磷脂碱蛋白增多；影像学检查显示注射部位脊髓出现假弹性硬蛋白转变或髓鞘完全假弹性硬蛋白转变和髓鞘、轴索变性。部分因上行性麻痹死亡病例尸检显示小脑、大脑底部软脑膜增厚，脑水肿伴侧脑室对称性扩张；小脑半球扁平；脑干和脊髓明显变软；低位脊髓大量坏死，伴超过T9平面的脊髓标志丧失和明显出血。