食管癌早期诊断和手术切缘有了分子标签

中山大学曾木圣课题组与北京大学白凡课题组有关食管癌早期病变与食管癌演化特征研究在《Nature Communications》发表。

食管癌早期诊断和手术切缘有了分子标签

2017年9月12日，中山大学肿瘤防治中心曾木圣课题组与北京大学生物动态光学成像中心白凡课题组合作在《Nature Communications》上在线发表了题为“Genomic comparison of esophageal squamous cell carcinoma and its precursor lesions by multi-region whole-exome sequencing”的研究成果，该研究揭示了食管鳞状上皮细胞癌的癌前病变的基因组特征及其与肿瘤的演化发展关系。

中国食管癌以鳞状上皮细胞癌（简称食管鳞癌）为主，每年全世界超过二分之一的食管鳞癌病例来源于中国，广东省是食管癌高发区。食管鳞癌的发生发展被认为是多步骤多阶段过程，其中食管鳞状上皮非典型增生被认为是食管鳞癌的癌前病变，显著增加食管鳞癌的发生风险。然而目前对于食管鳞癌的非典型增生病变组织的研究十分有限，其基因组特征不明确，并且与食管鳞癌之间具体的克隆演化关系更是知之甚少。食管癌以手术治疗为主，肿瘤切沿的鉴定仍依赖传统病理诊断，缺乏明确的分子诊断标准。

食管鳞状上皮非典型增生与食管鳞癌的突变图谱

研究团队通过对来自同一病人内的多个位置的非典型增生与浸润癌样本进行全外显子测序，绘制了食管鳞状上皮非典型增生的突变图谱，同时探究了非典型增生与浸润癌的克隆演化关系。另外，该研究也对取样时非癌病人的非典型增生样本进行了全外显子测序，确定出了食管鳞癌发生恶性转化起始的分子事件。

该研究发现来自食管癌病人癌旁非典型增生与食管鳞癌所含基因突变数目和拷贝数异常事件相当，而来自非癌病人的非典型增生样本突变和拷贝数异常较少提示非癌病人的非典型增生组织在基因组层面上依然处于病变早期阶段。其中，TP53基因突变或缺失及3号染色体长臂的扩增发生在病变最早期阶段。

发生在抑癌基因上的“二次打击（two-hit）”，是肿瘤发生的重要驱动事件。本研究发现TP53的突变发生在食管癌病变的起始阶段。当检测TP53的突变与杂合性缺失（loss of heterozygosity）的情况时，来自非癌病人的非典型增生样本只出现TP53的一个等位基因的失活；相反，来自食管癌病人的浸润癌以及癌旁非典型增生样本则绝大多数都发生了TP53基因上的“二次打击（two-hit）”事件。该结果揭示了TP53基因的杂合性缺失或突变都可能是促使食管鳞癌发生的起始事件，但其进一步的恶性转化则需要该基因的完全失活。

食管鳞状上皮细胞癌变不同阶段的病理形态

这些新的发现揭示了在食管鳞癌发生发展过程中起到重要作用的驱动事件，提示食管癌手术切缘食管上皮细胞如果具有TP53失活或3号染色体长臂扩增的分子事件，可能是肿瘤术后复发的根源，这为确定食管癌手术切缘及指导术后辅助治疗方案提供了重要的依据。另外，在食管高发区，胃镜筛查是发现食管癌的重要手段，若发现不典型增生患者，当前的做法仅仅是随访，但随访本身并不能阻止病变的进展，只能是一旦不幸患上食管癌的时候，起到早期发现的作用，也是“亡羊补牢”。若能够检测早期分子事件，完全可以把高危的、将来及有可能发展到癌的不典型增生进行内镜下切除，可以起到预防的作用？因而，该研究为食管鳞癌的预防、早期诊断与临床治疗带来了新的思路。

中山大学肿瘤防治中心曾木圣教授和北京大学生命科学院生物动态光学成像中心白凡研究员为该论文的共同通讯作者。北京大学生物动态光学成像中心博士生陈西茜和中山大学肿瘤防治中心钟茜副教授等完成了该项目的主要工作。该项研究得到了国家重点研发计划，863计划，国家自然科学基金委，广东省科技厅以及北京市科委、青年千人计划科研经费的支持。

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