急性早幼粒细胞白血病怎么引起？

急性早幼粒细胞白血病是急性髓细胞白血病（AML）的一种特殊类型，被FAB协作组定为急性髓细胞白血病M3型。近年来随着对APL细胞生物学的特性认识的不断提高和治疗方法改进，使治疗结果和预后得到了很大的改善，早期死亡率明显下降。那么，急性早幼粒细胞白血病是由什么原因引起的？

什么是急性早幼粒细胞白血病？

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemiaAPL）是急性髓细胞白血病（AML）的一种特殊类型，被FAB协作组定为急性髓细胞白血病M3型。

造血组织的恶性疾病。其特点是骨髓及其他造血组织中有大量白血病细胞无限制地增生，并进入外周血液，而正常血细胞的制造被明显抑制，该病居年轻人恶性疾病中的首位，病因至今仍不完全清楚，病毒可能是主要的致病因子，但还有许多因素如放射、化学毒物（苯等）或药物、遗传素质等可能是致病的辅因子。

急性早幼粒细胞白血病病因？

（一）发病原因

原发性APL的病因目前尚未完全清楚，继发者常见于应用化疗和（或）放疗的肿瘤患者，也有应用烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂引起APL的报道。继发性APL的预后较好，其对治疗的反应和长期生存率与原发者相近，但与化疗相关的AML明显不同。

（二）发病机制

APL是白血病中对诱导分化治疗反应较好的一种类型，这与APL细胞中表达的维A酸受体（RARα）融合蛋白诱导的染色质的改变有关。已报道的APL的5种染色体易位均累及17号染色体上的RARα基因。该基因全长39398bp，包含9个外显子和8个内含子。t（15；17）易位见于绝大多数APL患者，维A酸受体α基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病（PML）基因形成PML-RARα融合基因，该融合基因编码的蛋白具有不同于正常RARα等位基因编码的野生型维A酸受体的功能。RARα基因位于染色体17长臂2l区带，其功能是核激素受体。维A酸结合在RAR受体元件上，转录调节许多基因。PML是一核蛋白，从氨基端到羧基端，包括脯氨酸丰富区、核小体定位所需的胱氨酸丰富区，形成同/异二聚体所需的螺旋环螺旋结构、核定位信号NLS以及丝氨酸、脯氨酸丰富区。PML正常位于一个称为POD（PML oncogenic domain）的结构（又称核小体，多蛋白核器）中。POD在核中呈斑点状，数目15～20个。PML的功能尚未完全阐明。近来的研究认为PML通过转录共激活作用，具有抑制肿瘤生长的活性，在多种凋亡途径中，PML也可能起重要作用。在M3型AML（急性早幼粒细胞白血病）中，17号染色体上的RARα与15号染色体上的PML相互易位，即发生t（15；17）（q22；q21）。PML和RARα的相互易位造成以下后果：①PML-RARα融合蛋白通过显性负抑制作用，抑制早幼粒细胞分化成熟；②PML去定位，形成上百个细小颗粒，分布在核及胞质中，使POD的结构破坏，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能发生障碍，导致细胞增殖，凋亡减少；③RARα正常时能与转录共抑制复合物（N-CoR/Sin3a/HDAC-1）（N-CoR=核受体共抑制物，HDAC=组蛋白去乙酰化酶）结合。在生理剂量的维A酸作用下，RARα可以与共抑制复合物解离，起转录激活作用，即激活所调节的靶基因。PML-RARα可促进RARα与共抑制复合物的结合，抑制RARα所调节的靶基因，抑制了早幼粒细胞的分化成熟，并使其增殖，引起M3型AML。在治疗剂量下，ATRA可降解PML-RARα。此外，ATRA还可使共抑制复合物与RARα分离，进而募集共激活（coactivators）复合物，包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1、P/CIF等蛋白，其中CBF/P300和P/CAF有强烈的组蛋白乙酰化酶活性，使组蛋白乙酰化。组蛋白乙酰化后，转录激活靶基因的功能恢复，早幼粒细胞乃分化成熟。

1%～2%的APL有变异型t（11；17）（q23；q21），使11号染色体上的早幼粒细胞白血病锌指基因（PLZF）与位于17号染色体上的RARα基因融合。迄今报道的所有患者体内同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF两种融合蛋白，提示t（11；17）（q23；q21）APL发病可能需要RARot-PLZF融合蛋白发挥相应的作用。t（11；17）（q23；q21）APL对ATRA不敏感。更少见的变异性染色体易位有t（5；17）（q35；q21）导致NPM（nucleophosmin）与RARα基因融合；t（11；17）（q13；q21）产生NuMA-RARα融合基因；dup（17）（q21.3-q23）产生STATSb-RARα融合基因。前2种易位的患者对ATRA敏感，但ATRA对STAT5b-RARα融合基因阳性患者无效。

APL融合基因的致白血病作用已在转基因动物模型得到证实。hMRP8或人组织蛋白酶G（human cathepsin G）微基因调控下表达PML-RARα的hCG-PML-RARα转基因小鼠在出生后约1年发生APL样白血病，而hCG-PLZF-RARα转基因小鼠在出生后3～12个月发生慢性粒细胞白血病样病变，伴骨髓内早幼粒细胞增多；而同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF的转基因小鼠才发生类似人类的APL;NPM-RARα转基因小鼠在出生后1年出现典型APL或慢性粒细胞白血病样病变。