虽浅尤深：浅部真菌为何需要双靶点药物？

浅部真菌在我国影响了数亿人，是我国常见的真菌感染，根据不同部位可有体癣、脚癣、股癣、甲癣等。因为太过平常，其治疗常常未及深究。实际上，浅部真菌感染的治疗，也有着深深的学问。

浅部真菌存在发生率高，容易反复的困扰

我国不同地区不同部位的浅部真菌感染发生率不同，在东部地区，甲癣的发生率可高达55.2%，北部地区体癣与股癣的发生率也高达53.4%，超过一半。其他地区不同部位浅部真菌的发生率也在20%以上[1]。

图1我国不同地区浅部真菌感染发生率[1]

除了影响广泛，浅部真菌还极其容易复发。足癣平均每年复发高达约4次[2]。我国《手癣和足癣诊疗指南（2017修订版）》中指出，手足癣，尤其是足癣，容易复发或再感染[3]。有研究显示，一旦感染，97%的浅部真菌病患者生活质量受到影响，42.3%的人认为对生活有重大或极大影响[4]。

浅部真菌以首选外用抗真菌药物为治疗原则

浅部真菌感染波及人群庞大，非常影响生活质量。我国《手癣和足癣诊疗指南（2017修订版）》和《中国体癣和股癣诊疗指南（2018修订版）》[3，5]制定了浅表真菌感染治疗的三重目标：快速缓解症状、清除病原菌并且还要防止复发。基于这三重目标，我国《2018中国体癣和股癣诊疗指南》提出：治疗目标是清除病原菌，快速缓解症状，清除皮损，防止复发。首选局部外用抗真菌药，，一般为每日1~2次，疗程2~4周。强调个体化治疗[5]。

抗真菌药物的困局：耐药风险和单靶点药物的力有不逮

目前我国常用的治疗浅部真菌病的常用外用药物可以分为四类，咪唑类、丙烯胺类、吗啉类以及其他药物。尽管看似选择众多，浅部真菌病的治疗仍然存在困难，耐药风险便是较为突出的一个难题。随着抗真菌药物的多年使用，越来越多的真菌对抗真菌药物产生耐药性。较为严重的氟康唑为例，白色念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌、荚膜组织胞浆菌和烟曲霉等均对其产生耐药。白色念珠菌和光滑念珠菌也通过多种机制对伊曲康唑和酮康唑产生耐药性[6]。是什么导致了真菌对这些咪唑类产生耐药？

图2内源性和获得性耐药的关联和机制[7]

这里就不得不提到咪唑类和丙烯胺类抗真菌药物的机制。大多数抗真菌药通过作用于麦角固醇合成途径发挥作用。麦角固醇是组成真菌细胞膜的重要成分，抑制其合成可导致真菌细胞死亡。咪唑类和丙烯胺类抗真菌药物均为单靶点机制，咪唑类（如咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑、克霉唑、异康唑、舍他康唑、卢立康唑）主要通过抑制C14-去甲基酶起效，而丙烯胺类（如特比萘芬、布替萘芬和萘替芬）则是通过抑制环氧酶起效，两者均以抑菌为主。这就使得一旦单一靶点，如14-α去甲基酶发生改变，真菌便对这一治疗产生耐药。另外，抑菌药物必须达到一定的浓度才可以起效，如细胞内的药物积蓄量减少，未能达到有效的抑菌浓度，也会出现耐药[6]。

双靶点药物可与其他药物联合使用，抗菌抑菌，疗效更获临床验证

正是出于对上述临床情况的考虑，我国《手癣和足癣诊疗指南（2017修订版）》推荐联合使用两种不同机制的抗真菌药物。有研究显示，两种不同机制的抗真菌药物联合使用有诸多优势，除了可以有效降低复发率[8]，还可改善抗菌活性，拓宽抗菌谱，提高杀菌活性，减少耐药突变，提高治愈率、依从性和耐受性[9]。

广泛的治疗需求和潜在的耐药风险，使得具有独特双靶点机制，抗菌抑菌双重活性的吗啉类外用药物显现其得天独厚的优势。阿莫罗芬是首个新型吗啉类抗真菌药[10]。具有独特的双靶点机制，抑制∆14-还原酶和∆7∆8-异构酶两个靶点，从而阻止麦角固醇的生物合成，对皮肤癣菌等具有抑菌及杀菌双重活性[11]。双靶点的存在使得药物不易因为一个靶点发生变化而出现耐药，而抑菌抗菌的双重作用，也可在细胞药物浓度降低的情况下，药物仍能发挥作用。

图3阿莫罗芬双靶点抑制麦角固醇生成[11]

药理学机制还使得阿莫罗芬与灰黄霉素、酮康唑、伊曲康唑、特比萘芬等多种抗真菌药物联合使用有协同作用，在少部分菌株中甚至具有相加作用[12]。有研究显示，阿莫罗芬同伊曲康唑联合使用，协同或相加作用比率高达85%[13]。在临床实践中，阿莫罗芬用药后第一周有效率即达到69.9%[14]。与伊曲康唑联用治疗花斑糠疹、马拉色菌毛囊炎和脂溢性皮炎等浅部真菌感染，总有效率均达到了80%以上[14]。

浅部真菌感染是一个虽浅尤深的话题，虽然生在浅表，但是波及人群广泛，影响日常生活，治疗中耐药风险的掣肘，都带来深深的困扰。从起效机制、指南推荐和临床实践而言，阿莫罗芬双靶点抑制，具有抗菌抑菌双重活性，降低耐药几率，且对多种真菌具有敏感性，与其他药物联合使用还可进一步提高治疗的，均表明了阿莫罗芬是临床抗浅表真菌感染的理想药物。

参考文献：

1.Chen M，et al.Frontiers of Medicine，2018，12（1）：58-75。

2.徐楠等。中国真菌学杂志，2006，1（3）：174-176。

3.中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会真菌学组。中国真菌学杂志，2017，12（6）：321-324。

4.Narang T，et al.Mycoses.2019 Aug;62（8）：680-685。

5.中国体癣和股癣诊疗指南工作组。中国真菌学杂志，2018，14（1）：1-3。

6.Vanden BosscheH，et al.Rev Iberoam Micol.1997；14（2）：44-9。

7.Revie NM，et al.Current Opinion in Microbiology.2018；45：70–76。

8.伍绍萍，等。热带病与寄生虫学，2008，6（1）：28-29。

9.Baran R，Kaoukhov A.JEADV（2005）19，21–29。

10.王爱平等。中国临床药理学杂志.2005；21（3）：168-71。

11.Evans EG.Br J Dermatol.2001；145 Suppl 60：9-13。

12.Polak A.Mycoses，1993，36（1-2）：43-49

13.Tamura T，et al.Microbiol Immunol.2014 Jan;58（1）：1-8。

14.孙力，等。医学研究与教育，2011，28（5）：18-20。

15.汪静文。医学信息，2019，32（01）：165-167。