单纯疱疹病毒性角膜炎

    单纯疱疹病毒 引起的角膜感染称为单纯疱疹病毒性角膜炎简称单疱角膜炎。此病为最常见的角膜溃疡，而且在角膜病中致盲率占第一位，全球可能有超过1千万HSK患者。本病的临床特点为反复发作,由于目前尚无有效控制复发的药物，多次发作后角膜混浊逐次加重，常最终导致失明。 

    【病原学及发病机理】 HSV 是一种感染人的DNA 病毒， 分为两个血清型Ⅰ型和Ⅱ型(HSV-1和HSV-2)。眼部感染多数为HSV-1型（口唇疱疹也是该型感染）。少数人为HSV-2型致病。HSV引起角膜感染的严重程度和致病病毒株类型相关。

    HSV引起感染分为原发和复发两种类型。绝大多数成年人都接触过HSV，人群中HSV-1的血清抗体阳性率为50%～90%，大部分没有引起任何临床症状。原发感染后，HSV潜伏在三叉神经节，三叉神经任何一支所支配区的皮肤、粘膜等靶组织的原发感染均可导致三叉神经节感觉神经元的潜伏感染。近来，已测出了HSV特异性核苷酸序列，并且从无复发感染征象的慢性HSK患者切除的角膜移植片中培养出HSV，提示人角膜亦是HSV潜伏的场所。

    复发性HSV感染是由潜伏病毒的再活化所致。当机体抵抗力下降，如患感冒等发热性疾病后，全身或局部使用皮质类固醇激素，免疫抑制剂等时，活化的病毒，沿神经轴突逆行到眼表或角膜的上皮细胞，引起HSV 复发性、溶细胞性感染。 

    免疫功能强的个体感染HSV后有自限性，而免疫能力低下包括局部使用激素者、HSV感染呈慢性迁延不愈、损害程度增加。机体针对病毒颗粒或病毒改变性状的细胞发起的免疫反应引起角膜基质和内皮病变。现在有证据表明，活化的HSV还可感染眼前节组织如虹膜、小梁网。

    【临床表现】 　

    1.原发单疱病毒感染  常见于幼儿，有全身发热，耳前淋巴结肿大，唇部或皮肤疱疹有自限性，眼部受累表现为急性滤泡性结膜炎，假膜性结膜炎，眼睑皮肤疱疹，点状或树枝状角膜炎，其特点为树枝短，出现时间晚，持续时间短。不到10％的患者发生角膜基质炎和葡萄膜炎。

    2. 复发单疱病毒感染  发热、疲劳、紫外线照射、外伤、精神压力，月经以及一些免疫缺陷病，可使单疱病毒感染复发。多为单侧，也有4％～6%为双侧发病。包括树枝状和地图状角膜炎，非坏死性和坏死性角膜基质炎和葡萄膜炎等。常见症状有畏光、流泪、眼睑痉挛等，中央角膜受累时视力下降明显。因角膜敏感性下降，患者早期自觉症状轻微，可能贻误就诊时机。

    （1）树枝状和地图状角膜炎  HSV引起角膜上皮的病变形式多样，早期可表现为点状角膜炎、卫星灶角膜炎、丝状角膜炎，但都为一过性，多在1天～2天内发展为树枝状角膜溃疡。树枝状角膜溃疡是单疱病毒角膜炎最常见的形式，溃疡形态似树枝状线性走行，边缘羽毛状，末端球样膨大，荧光素染色后，溃疡形态更易观察。进展期病例，HSV 沿树枝状病灶呈离心性向周边部及基质浅层扩展，形成地图状溃疡，溃疡边缘失去羽毛状形态，角膜敏感性下降。大多数患者的HSV 角膜上皮炎通常三个星期左右自行消退。HSV感染引起上皮下混浊，位于原发上皮缺损区下方，范围稍大，位置表浅，多在一年左右消失。

    （2）角膜基质炎和葡萄膜炎  角膜基质炎是引起视力障碍的一种复发性HSK。几乎所有角膜基质炎患者同时或以前患过角膜上皮炎。单疱病毒眼病的复发次数与角膜基质炎的发生与否密切相关。角膜基质炎有非坏死性和坏死性两种临床类型。

    ① 非坏死性角膜基质炎  最常见类型是盘状角膜炎。角膜中央基质盘状水肿，不伴炎症细胞浸润和新生血管。后弹力层可有皱折。伴发前葡萄膜炎时，在水肿区域角膜内皮面出现沉积物。盘状角膜炎是基质和内皮对病毒的抗原体反应引起，免疫功能好的患者病情有自限性，持续数周至数月后消退。慢性或复发性单疱病毒盘状角膜炎偶可出现持续性大泡性角膜病变。

    ② 坏死性角膜基质炎  表现为角膜基质内单个或多个黄白色坏死浸润灶。坏死性角膜基质炎常诱发基质层新生血管，表现为一条或多条中、深层基质新生血管，从周边角膜伸向中央基质的浸润区。坏死性基质炎可使角膜出现溃疡、变薄、甚至穿孔。

    HSV在眼前节组织内复制，引起前葡萄膜炎，小梁网炎时，可波及角膜内皮，诱发角膜内皮炎。 

    近年来有学者提出对HSK进行重新分类，根据角膜病变累及部位和病理生理特点分为四类，上皮型角膜炎（角膜水泡型、树枝状角膜炎、地图状角膜炎、边缘性角膜炎）、神经营养性角膜病变（点状角膜上皮缺损、神经营养性角膜溃疡）、基质型角膜炎（坏死性基质型角膜炎、免疫性基质型角膜炎）、内皮型角膜炎（盘状角膜内皮炎、弥漫性角膜内皮炎、线状角膜内皮炎），此种分类方法有助于更好理解HSK不同类型的病变特点，从而进行针对性治疗。

    从上表可以看出上皮型角膜炎是由于病毒在上皮细胞内复制增殖、破坏细胞功能引起，因而必须给予有效的抗病毒药物抑制病毒的活力，控制病情。基质型角膜炎以机体的免疫炎症反应为主，因此除抗病毒外，抗炎治疗更为重要。内皮型角膜炎的治疗方案在给予抗病毒、抗炎治疗同时，还应该积极采取保护角膜内皮细胞功能的治疗措施。神经营养性角膜病变多出现于恢复期，治疗同神经麻痹性角膜溃疡。

    【诊断】 根据病史、角膜树枝状、地图状溃疡灶，或盘状角膜基质炎等体征可以诊断。实验室检查有助于诊断，如角膜上皮刮片发现多核巨细胞，角膜病灶分离到单疱病毒，单克隆抗体组织化学染色发现病毒抗原。PCR技术可检测角膜、房水、玻璃体内及泪液中的病毒DNA，是印证临床诊断的一项快速和敏感的检测方法。近年发展的原位PCR技术敏感性和特异性更高。

    【治疗】　治疗原则为抑制病毒在角膜内的复制，减轻炎症反应引起的角膜损害。

    1.　树枝状角膜炎可以行清创性刮除病灶区上皮的治疗，以减少病毒向角膜基质蔓延。感染HSV后角膜上皮连接疏松，易于刮除。碘剂烧灼无益，还可能导致化学损伤，不主张采用。上皮去除后，加压包扎，上皮缺损通常在72 h内修复，联合抗病毒药使用可加速上皮愈合，但要注意药物的毒性。

    2.　药物治疗  常用抗病毒药物有无环鸟苷，滴眼液为0.1%，眼膏为3%；1％三氟胸腺嘧啶核苷；环胞苷，滴眼液为0.05％，眼膏为0.1%；碘苷，又名疱疹净，滴眼液为0.1％，眼膏为0.5％；三氮唑核苷，滴眼液为0.1％及0.5％，眼膏0.5％。急性期每1小时～2小时点眼1次，晚上涂抗病毒药物眼膏。

    ACV局部滴用角膜穿透性不好，房水浓度低，因此对基质型和内皮型角膜炎治疗效果欠佳。眼膏剂型部分程度上可以弥补这种缺陷，使用3％ACV眼膏5次/天，持续使用14天，可获得较理想的HSK治疗效果。有报告认为无环鸟苷合并高浓度干扰素滴眼有较佳疗效。严重的HSV感染，需口服无环鸟苷。近年来一些旨在改善ACV双相溶解性，提高药物生物利用度的研究成为热点，VACV（代昔洛韦）和val-val-ACV是无环鸟苷的前体药，组织穿透性提高了5~6倍，具有较好的临床应用前景。针对病毒复制环节中的关键酶和需要的特殊原料，许多学者研发了大量拮抗病毒活性的药物如谷胺酰氨拟似物L-DON、视黄原酸盐复合物D609、乳铁蛋白等，但上述药物仍处于实验室研究阶段，短期内难以在临床使用。

    完全由免疫反应引起的盘状角膜基质炎，一般临床上可使用激素治疗。但也有观点认为免疫功能正常者，通常有自限性，不需使用激素。以免引起细菌/真菌的超级感染、角膜溶解、青光眼等严重并发症。只有存在强烈炎症反应的病灶，才使用激素冲击治疗，而且必须联合抗病毒药物控制病毒复制。
有虹膜睫状体炎时，要及时使用阿托品眼药水或眼膏散瞳。

    3.　手术治疗 已穿孔的病例可行治疗性穿透性角膜移植。HSV角膜溃疡形成严重的角膜瘢痕，影响视力，穿透性角膜移植是复明的有效手段，但手术宜在静止期进行为佳。术后局部使用激素同时应全身使用抗病毒药物。

    4.　单疱病毒角膜炎容易复发，1/3病人在原发感染2年内出现复发。口服无环鸟苷400 mg，2次/日，持续1年，可减少HSK复发率。此外应用基因工程制取无毒力活疫苗包括复制缺陷的HSV-1突变株或重组HSV基因亚单位疫苗，以及表达HSV糖蛋白的质粒DNA疫苗，进行机体的主动免疫显示了一定的应用前景，但尚无前瞻性多中心临床研究。控制诱发因素对于降低复发率也很重要。