世界罕见病日 | 基因变异导致的原发性不孕，“分段式”卵巢刺激和冻融胚胎移植来纾困

“我们诊治的5个罕见病例都经过各大医院多年就诊病因不明，表现为原发性不孕 ，1例原发闭经，3例有反复发作的卵巢良性滤泡囊肿和月经期延长，1例曾经被误诊为多囊卵巢综合征。”这是中山大学孙逸仙纪念医院生殖内分泌专科副主任李予主任医师对罕见病“先天性肾上腺皮质增生症”的介绍。这种常染色体隐性遗传性疾病被收入国家第一批罕见病目录之中。目前，生殖内分泌专科医生可以通过“分段式”卵巢刺激和冻融胚胎移植等方法为她们助孕，圆她们的好“孕”之梦。

关键酶缺陷导致的性腺轴紊乱

李予主任医师指出，先天性肾上腺皮质增生症（CAH）患者由于肾上腺皮质类固醇合成通路各阶段各类催化酶缺陷，引起类固醇合成障碍而出现诸如皮质激素缺乏、继发高雄激素、高孕激素或性激素缺乏等表现。CAH患者性染色体和性腺是正常的，但一些关键酶的缺陷影响了性激素的产生和作用，导致了性腺轴紊乱，从而出现女性生育力下降。女性的性腺轴是指女性的下丘脑-垂体-卵巢轴，一旦性腺轴的任何一部分发生问题，都会导致女性生殖功能受损。李予主任医师透露：“CAH中最常见的类型是21羟化酶缺陷，我们的团队已经诊治了数十例，助孕成功率达到国内领先水平。”

CAH患者中有一类更加罕见的患者，她们是由于“17α-羟化酶/17，20侧链裂解酶缺陷”（17-OHD）导致患病，虽然17-OHD群体在CAH患者中占比不足1%，但在我国较为常见。这类患者在激素水平上表现为糖皮质激素和雌激素、雄激素等性激素缺乏，而盐皮质激素过多。临床的典型表现是外生殖器幼稚型，原发性闭经，低血钾，低肾素性高血压等。“也有非典型的患者，有自发性的月经来潮和第二性征发育，但月经稀发，伴卵巢囊肿和不孕，迄今为止尚未有自然妊娠的报道。”李予主任医师介绍道。

“全胚冷冻”可为17-OHD群体纾困

据介绍，中山大学孙逸仙纪念医院妇科生殖内分泌专科于2023年6月报道了目前全世界最多病例数的17-OHD伴原发性不孕女性行体外受精-胚胎移植助孕的临床研究。团队经过不懈的努力，为17-OHD群体揭示了备孕的可循之路。

李予主任医师介绍，17-OHD群体可以考虑采取“分段式”卵巢刺激和冻融胚胎移植的助孕方案——即先药物促卵泡发育成熟，形成胚胎后冷冻储存，然后再联合皮质激素和/或促性腺激素激动剂双重控制影响患者胚胎种植的过高孕激素水平，人工周期准备内膜移植解冻胚胎以获得成功妊娠。

出现相关症状要早期识别与筛查

在一些17-OHD案例中，有的患者月经无法来潮，有的患者卵巢囊肿反复发作，有的患者经期延长，有的患者被误诊为多囊卵巢综合征。因对17-OHD这一罕见疾病认识不足，早期曾有文献报道患者因月经紊乱行子宫切除，因卵巢囊肿行手术治疗。所以，当出现以下症状或表现时，建议咨询专业的妇科生殖内分泌医生：（1）外生殖器幼稚型或性别不详；（2）原发性闭经、月经紊乱、反复经期延长；（3）乳房发育不良，无阴毛或阴毛稀少；（4）性激素异常，如反复高孕酮血症，雌激素水平低下，雄激素水平低下；（5）反复出现的卵巢囊肿：（6）不孕：（7）诊断为多囊卵巢综合征，但治疗效果欠佳。

“早期识别、筛查后，选择合适的助孕方式，即使是罕见病群体，也可以通过现代生殖技术圆上当母亲的梦。”

本文指导专家：中山大学孙逸仙纪念医院妇科生殖内分泌专科副主任 李予 主任医师