抗病毒初治患者如何选择核苷类药物？

南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授

　　匿名‘迷惘的青年’：我是一位农村青年，体检发现患有乙肝，“大三阳”，转氨酶升高， HBV DNA为10的7次方。看肝病的医生说打干扰素好比买彩票，要有点运气，而且我的乙肝病毒载量高，可能效果不好，副作用还不小；因为我想到外地去打工，医生担心我在外地打干扰素出现问题，可以带核苷类药吃。我问了同村的几个患有乙肝的患者，他们说核苷药好上不好下，随便停药会反弹，还要担心耐药的问题。

　　核苷类药的优点是应用方便，每天服一片药就行了；安全性强，很少不良反应，几乎没有禁忌症；最重要的优点是抑制病毒复制的活性很强，能较快改善病情。核苷类药的缺点是随意停药可能有反弹的风险，需要长期用药，但长期用药最终可能发生耐药变异。

　　根据你的病情、条件和自己的意愿，如果想用核苷类药，这类药现在上市的有5种，你还得去选择，所以我们要先从每种药物的特点谈起。

　　拉米夫定（贺普丁）有什么特点？

　　拉米夫定是第一个研发出来的口服抗病毒药，已经上市十年了，治疗了几十万人，救治了无数患者，积累了丰富的资料。

　　在几种口服抗病毒药中，拉米夫定抑制病毒复制的活性居于中等水平，1年平均可降低5次方。随着病毒水平的降低，有七成病人血清转氨酶在3个月内降至正常；自觉症状也随之改善；肝组织病变在6个月内会有明显进步。肝硬化患者的恢复要慢一些。

　　拉米夫定是最安全的核苷类药，价格也较适当，过去、现在和在近期内都是应用最广泛的抗病毒药物。

　　但拉米夫定也是最容易发生耐药变异的药物，每年以20%的比率递增。过去由于“一花独秀”，也有过一些误导，使我国有众多耐药变异的患者，换用替比夫定或恩替卡韦可能会发生交叉耐药，造成治疗困难。当前已有多种核苷类药，医生也积累了较多经验，使用得当，主要与阿德福韦合用，耐药已经很少，拉米夫定仍是一个好药。

　　阿德福韦（贺维力、代丁）有什么特点？

　　阿德福韦，抑制病毒复制的作用较弱，1年平均只能降低3～4次方，故控制病情较缓慢，1年只有半数的患者血清转氨酶恢复正常。

　　阿德福韦在治疗的3年内，发生耐药变异的很少，与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦都不交叉耐药。

　　拉米夫定与阿德福韦联合治疗，在2～3年内，拉米夫定的耐药率降低到1%～3%。所以这两种药合用，是当前国内外认可的惟一联合方案。

　　对拉米夫定耐药的患者与初治的患者同样有效，主要作为拉米夫定耐药的“补救药”。拉米夫定耐药后，如改用替比夫定、或较长期应用恩替卡韦，都需要与阿德福韦联用。

　　阿德福韦30毫克有肾毒性，现在批准上市的只有10毫克，在肾功能正常的患者中几乎没有发现过肾毒性。但还是应该谨慎，要先查肾功能才能用药，每6个月还要复查肾功能。

　　恩替卡韦（博路定）有什么特点？

　　在当前国内已经上市的几种药物中，恩替卡韦抑制病毒复制的活性最强，1年平均可降低7次方，对极大多数病毒水平很高的患者，也能在1年内使病毒检不出。早期作用更明显，头1个月就能降低2次方，对救治急重症患者特别有利。因为很快就能抑制病毒复制，复制降低了变异就少了，以后换用较低档的药物也会降低耐药率，所以可作为“先锋”用药。

　　恩替卡韦在没有用过核苷类药的初治患者，耐药变异的发生率很低，但对拉米夫定已经耐药的患者，疗效会明显降低，即使每天服2片，疗效还会降低到原来的十分之一。

　　替比夫定（素比伏）有什么特点？

　　替比夫定是拉米夫定的同类药，而抑制病毒作用约有拉米夫定的10倍，1年平均可降低血清病毒水平6次方，大多数患者可以降到检不出的水平。初治患者1年的耐药变异约5%，但会与拉米夫定发生交叉耐药。

　　替比夫定治疗也很安全，但有少数人的肌酸激酶会升高，如果继续服用，可能出现肌肉酸痛，停药后会很快恢复。

　　替诺福韦有什么特点？

　　替诺福韦是阿德福韦的同类药，在国内还没有上市。替诺福韦的抗病毒活性很强，比恩替卡韦更强。

　　替诺福韦可能是当前发生耐药最少的核苷类药；对拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦耐药的患者同样有效；与阿德福韦交叉耐药，但只是敏感性降低到1/3～1/4，加大剂量对许多患者还有效。

　　这几种药比较各有什么优缺点？

　　我们需要：①抗病毒活性强；②耐药少；③长期服药，所以要尽可能便宜一些。但没有一种药能满足所有的要求，可以对每一要求排个队：

　　抗病毒活性从强到弱：1年能降低的病毒水平，替诺福韦8次方，恩替卡韦7次方，替比夫定6次方，拉米夫定5次方，阿德福韦4次方。前一种药依次是后一种药的10 倍。

　　耐药发生率从低到高：替诺福韦至今全球只报告过2人耐药，恩替卡韦3年才1%，阿德福韦2年不到2%、3年3%，替比夫定1年有5%，拉米夫定1年20%。

　　价格从便宜到贵（4周的费用）：阿德福韦（代丁330元），拉米夫定（430元），阿德福韦（贺维力530元），替比夫定（680元），恩替卡韦（1200元）。

　　这些药物不良反应都很少，安全性都很好。阿德福韦有肾毒性，但现在每天1片10毫克，在肾功能正常的人几乎没有发生过这种不良反应。替比夫定会使肌酸激酶升高，停药后就会恢复。

　　初治患者对核苷类药怎样选择？

　　我把每种药的特点向要用的患者介绍，他们的选择大概可以归纳如下：

　　病毒水平6次方以上的患者一般愿用恩替卡韦；不宽裕的选用替比夫定，6个月时还不会耐药，此时病毒水平常能降到5次方以下，可换用拉米夫定加阿德福韦、或阿德福韦单药。

　　病毒水平6次方以下的患者一般用拉米夫定加阿德福韦，病毒水平更低的可用阿德福韦单药。

　　失代偿性肝硬化患者病毒水平一般不会很高，只要用拉米夫定加阿德福韦、或阿德福韦单药就可以了。但病情比较急、而且比较重的，如“大三阳”的肝硬化、或等待肝移植的患者，用恩替卡韦比较妥当。

　　恩替卡韦控制病情很快，譬如对甲胎蛋白升高、而怀疑发生肝癌的患者，服恩替卡韦1个月后甲胎蛋白下降，就不会是肝癌；如果继续升高，即使CT或磁共振阴性（只能查出1公分的病变），也还不能除外小于1公分的肿瘤。

　　因为核苷类药需要长期用药，有些人认为需要保留一个好药，能在紧急情况顶上用，所以在病毒水平较低时“杀鸡不用牛刀”，在病毒已经清除后也不用恩替卡韦来保持不复发。

　　以上只是初治患者对核苷类药选择的参考意见，长期用药怎样计划安排、怎样预防耐药和耐药后怎样补救。

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