肝炎复发后才发现耐药 如何治疗

南方医院感染内科主任医师 骆抗先

　　拉米夫定耐药为什么这样多？有不少原因：

　　1、只要204一个位点发生变异就耐药，而恩替卡韦要拉米夫定的2个位点（204和180）再加它自己的至少1个位点（常是202、250或184），才会耐药。如果初治就用恩替卡韦、或由拉米夫定还没有耐药换用恩替卡韦，它在三五年内几乎不耐药（这就是前面第四篇说的“耐药门槛”很高，而拉米夫定很低）；

　　2、拉米夫定有天然耐药的，从来没有服用过的人也会耐药，在欧洲有7.8%的乙肝感染者天然耐药，我国有多少不知道；

　　3、许多患者只用拉米夫定单药，每年有20%耐药，以此比率递升；单用拉米夫定3年50%、5年近70%的人会耐药。

　　4、拉米夫定最早上市，在头5～6年还没有别的核苷类药，过去发生耐药的人积累起来可能有几十万。

　　怎么知道耐药了？

　　定期检查病毒定量，如果比前一次增高1次方或更多，可能发生耐药了。

　　要确定耐药，需要做耐药试验，现在可以做病毒序列分析，能检出哪个位点变异。如拉米夫定耐药，开始只有聚合酶的第204个氨基酸变异，由M变为V或 I（都是氨基酸的代号），这时病毒水平还不会太高，肝炎也还没有复发，治疗比较容易；如果你没有检查发现，继续用拉米夫定治疗，就会再增加180位点的氨基酸变异，这时病毒反跳可能很高，而且肝炎可能复发了。

　　定期检查，刚发现耐药怎样治疗？

　　如果第一年服拉米夫定单药，每3个月检查，病毒转阴后每6个月检查，这样发现耐药时，病毒水平还低于5次方，只要加上阿德福韦联合服用就可以了。

　　拉米夫定是核苷，阿德福韦是核苷酸，在核苷类药中分属不同的种类，没有交叉耐药性。

　　换用阿德福韦单药节约一些可以吗？风险很大！如果你最初用核苷类药就选阿德福韦，那在一二年内很少会耐药。如果你因拉米夫定耐药换用阿德福韦，阿德福韦第一年耐药至少9%；第二年耐药23%。

　　拉米夫定已经耐药了，还能用它吗？当然有用，必需要用！拉米夫定虽然对自己的耐药病毒株没有用，但能保护阿德福韦不耐药，至少能延缓阿德福韦耐药。

　　很少检查，肝炎复发了才发现，怎样治疗？

　　如果你很少检查，直到肝炎复发了才发现耐药，这时病毒水平大概已经超过5次方了。因为阿德福韦抗病毒活性最低，在大多数患者一年只能降低病毒4次方，这时加用阿德福韦可能不行了（因为个体差异，也有少数患者能行，但最好不要图侥幸。）

　　必需换用恩替卡韦。

　　但恩替卡韦与拉米夫定是同类药（核苷），也交叉耐药，幸亏恩替卡韦抗病毒活性非常强，剂量加倍（每天服2片，或1毫克的1片）对大多数患者会有效，但剂量加倍、效果还会降低10倍，要6个月病毒才会转阴，转阴后立即换用拉米夫定加阿德福韦就可以了。

　　加倍剂量的恩替卡韦太贵，恩替卡韦和阿德福韦各1片可以吗？

　　恩替卡韦1片服用28天药费1200元，2片2400元，1毫克1片的药1800元，每个月还要加2～3天，差不多要2000元。

　　而且耐药后你要重新算起，用药的时间更长了。

　　所以对于耐药，重在预防！

　　因为花钱太多，有人只用恩替卡韦1片，再加国产阿德福韦1片，可以节约900元。这样能行吗？

　　暂时也有人行，但多数人不行。因为拉米夫定耐药换恩替卡韦1毫克是经过临床试验的规范方法，而恩替卡韦和阿德福韦各1片没有经过临床试验。拉米夫定耐药换恩替卡韦2片，效果只有不耐药患者的十分之一，只用恩替卡韦1片，可能难以降低病毒，时间一长，恩替卡韦也会耐药（已有拉米夫定的204和180位点变异，只要加上它自己的1个位点变异，恩替卡韦就耐药了）。

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