富马酸替诺福韦酯长期有效治疗慢乙肝而无耐药

维持长期的病毒抑制而不促进耐药突变的选择是慢乙肝治疗面临的主要挑战之一。美国的Kathryn M，Kitrinos等做了一项研究，发现富马酸替诺福韦酯可有效治疗慢乙肝6年而不出现耐药。该研究结果发表在2014年2月的《Hepatology》上。

研究者分析了接受富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗的347名HBeAg阴性和HBeAg阳性患者的数据，患者来自于一个开放性标签的、由2个3期研究组成的长期延长试验。直至目前，研究者已经完成对接受288周（6年）TDF治疗的患者的耐药分析。

研究者尝试对所有患者进行HBV pol/RT 群体测序，包括处于基线的所有病人以及在288周或处于TDF（n=52）治疗末期或恩曲他滨联合TDF治疗（n=7）末期的仍有病毒血症（HBV DNA≥400 copies/mL）的病人。采用含有重组HBV病人pol/RT序列进行HepG2细胞表型分析。

结果显示，与基线的病人相比，在开放性试验治疗且有资格测序的病人中，将近一半有pol/RT 序列的变化[TDF=44%，FTC/TDF=57%）]。绝大部分的变化处于多态性位点，都与TDF耐药无关。病毒学突破不常见，而在多数病例（12/16，75%）中它与研究药物的不依从性有关。

根据规定，57名患者（10%）符合转为FTC/TDF联合治疗，而多数患者最后一次随访时的HBV DNA<400 copies/mL，与他们无论是否转为FTC/TDF治疗（n=34）或维持TDF单药治疗（n=17）无关。在240周治疗后，无患者出现持续的病毒血症（HBV DNA<400 copies/mL）。

总之，富马酸替诺福韦酯单药治疗可有效抑制HBV DNA达288周而不出现耐药性。

研究背景

对慢乙肝患者进行治疗的目的，是通过有效及稳定地抑制乙肝病毒的复制来提高病人的生活质量，并且降低危及生命的并发症的风险。因多数慢性乙肝患者需要长期使用核苷（酸）类似物，所以最大的问题之一是保持有效的病毒抑制而不产生耐药突变的选择。

长期服用第一代核苷（酸）类似物导致了相当高的累积耐药率，在服用拉米夫定4年以上的患者中的累积耐药率达到了71%，同样，服用5年以上的阿德福韦在乙肝病毒e抗原阴性和e抗原阳性患者中的耐药率分别为29%和20%。此外，HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者在服用替比夫定2年以上的耐药率各自为25%和11%。

恩替卡韦耐药率明显较低，在先前未治疗的患者中服用5年以上的耐药率仅1.2%。然而，先前拉米夫定耐药的患者很快就获得恩替卡韦耐药性，在耐拉米夫定的患者中，5年的恩替卡韦耐药的累积可能性高达51%。

富马酸替诺福韦酯（TDF， Tenofovir disoproxil fumarate），作为替诺福韦酯的口服前体药，是一种具有抗HBV活性的核苷（酸）类似物，并在2008年就获得许可用于治疗慢性乙肝。在体外，TDF可有效对抗多种HBV基因型，同时对耐拉米夫定的菌株也有效。

迄今为止，还未出现关于TDF在治疗慢乙肝中出现耐药的经证实的报告。由641名先前未治疗的慢乙肝患者组成的2项多中心的、为期48周的和随机化对照试验显示，TDF是安全的，且比阿德福韦有效，分别在76%的HBeAg阳性患者和93%的HBeAg阴性患者中起到完全抑制HBV DNA的作用（HBV DNA <400 copies/mL）。