两类核苷类药都发生耐药，怎么办？

南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授

　　核苷类药只有两大类：核苷类（贺普丁、素比伏）和核苷酸类（贺维力、代丁、名正都是阿德福韦，以后还有尚未上市的替诺福韦），同一类药中的一种耐药了，再用其他的药就会交叉耐药。贺普丁和贺维力各自代表一类药，现在，新浪网友先生说：“贺普丁耐药后换贺维力再次耐药”，他对两类药都耐药了，就会对所有的核苷类药都有不同程度的交叉耐药，再用什么药效果都不好，这就陷入了困境，怎么办？

　　所有核苷类药长期使用，如不注意迟早都可能耐药，必需谨慎防止。我有一篇博文《贺普丁发生耐药有什么危害》，谈到核苷类药发生耐药的一些问题，希望用核苷类药的网友们能仔细读一读。我国现在有几十万人在服用核苷类药，贺普丁耐药的可能不少于10万，但至今读过此文的不到2千人，不知同类网站的读者是否较多。科普工作不易，我老矣，力不从心，奈何？

　　病友先生为什么用2种药都先后耐药了？

　　发生耐药有本人难以克服的因素，诸如遗传、免疫和病毒方面的因素；但许多人是使用不当所致。下面，我把可能发生耐药、但能够克服的原因梳理一遍：

　　一、药物选择不当：如血清病毒水平很高，却用一种抗病毒作用较弱的药物，长期治疗未能充分抑制病毒复制，病毒在持续复制中受药物的压力而发生耐药变异；还有，过去用贺普丁耐药了，如改用素比伏就错了，因为素比伏与贺普丁会交叉耐药。

　　二、长期服用单药：如用贺普丁6个月血清HBV DNA仍有5次方，12个月仍可检出病毒，疗效不好也不换药，慢慢就会发生耐药。

　　三、未能定期检查：服用核苷类药一般应该每3个月检查HBV DNA和肝功能，发现问题及时处理，但有人1年也不检查，其实病毒早就反弹了，一直等到肝炎复发加重才知道。

　　四、发现问题未正确处理：核苷类药对绝大多数人都有效，而且反应相近，一般服药3～4个月多数人肝功能复常，血清病毒水平能降低1～2次方；阿德福韦6～8个月也能达到这样。但有的人不顺应，这一时间没有达到这一效果，就应该改变方案，如继续治疗，就很有可能会发生耐药。

　　五、个人服用不当：因为服用这类药物很方便、很安全，有些人像用止痛片或胃病药一样，随意停停用用，血清转氨酶升高了就用，正常了就停；这类药每天吃一片，但有人觉得病已好了，自己“创造”服法，2天或3天一片。这样不规范的用药很少有不出问题的，过去曾经有过不少教训。

　　如果病友先生没有上述原因，那可能是遗传、免疫和病毒方面的因素，是应该由医生来考虑的问题，我就不在此说了。

　　两类核苷类药都耐药了，怎么办？

　　比较困难，找我看病的有不少此类病人，有时我也一筹莫展。以后新的核苷类药不断上市，可能耐药谱会更复杂。迫切需要建立能在临床应用的试验方法，能检出耐药变异的特定位点，在“夹缝”中求生存，考虑尚不耐药的药物。

　　当前，还只有3种可能挽救的方案：

　　一、如果HBV DNA还只有5次方或低于5次方，可以试用贺普丁和贺维力联合治疗。许多人实际是同时存在2种病毒株：一种只对贺普丁耐药；另一种只对贺维力耐药。如果这样，贺普丁对耐贺维力的毒株有效；而贺维力对耐贺普丁也有效，3个月治疗HBV DNA应该能降低1次方。

　　二、如果HBV DNA已有6次方或高于6次方，以用博路定较好。因为博路定与贺普丁有部分交叉耐药，按规定需服2片，一天服2片也只有1、8的作用强度，但费用太高，许多人难以承受。可先每天1片试用3个月，大约一半病人有效。

　　三、如果肝炎已经复发（即血清转氨酶已经升高），可以改用干扰素。不要马上停贺普丁或贺维力，干扰素治疗3个月后再停核苷类药。肝硬化的病人要密切观察（每个月查肝功），因为马上停用核苷类药，病情可能会急性加剧，而干扰素可能会过度激发免疫，两者重叠，岂不“火上加油”。

　　怎样预防耐药变异？

　　按你的血清HBV DNA水平选择用药：如果病毒水平很高，应该用作用强的药（如博路定、素比伏）；病毒水平不太高，也可用便宜点的药（贺普丁）。希望在6个月、再不济也要在12个月内，把病毒数量降低到检不出的水平，病毒复制频率降低了，耐药变异的机率会很低。贺普丁的耐药变异率12个月约20%，必需在9个月内把病毒降到检不出的水平，不然要尽快换药；用核苷类药初治的病人，贺维力12个月内不会耐药，只要求在12个月内把病毒降低到3次方以下。

　　同时用核苷和核苷酸（如贺普丁和贺维力）2种药物联合治疗，可以显著延迟耐药的发生，一般3～4年内不会耐药。现在上市的只有4种核苷类药，请不要随意试用其他联合方案。

　　千万避免一种种耐药，一种种换药，最后就没有药可换了。一种药物耐药后必需换一种不会交叉耐药的药物，如核苷类只能换用核苷酸类，最好在尚未产生耐药之前就更换。

　　必须在医生指导下，按规定的剂量服药，要定期检查，及时发现基因耐药（最迟在已有病毒反弹的时候）要及时换药，等到肝炎复发再处理就晚了。

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