中医药在抗肝纤维化、脂肪化中的运用

　　一、肝纤维化的中医药研究与运用

　　1.理论研究现状

　　肝纤维化(Liver fibrosis)是多种慢性肝病发展至肝硬化(Liyer cirrhosis)的共同病理学基础，其主要表现为肝组织内细胞外基质(ECM)的过度沉积，分布异常。ECM包括胶原、非胶原性糖蛋白及蛋白多糖等，其可由肝脏中多种细胞合成和分泌，不仅具有支架作用，而且可影响细胞的增殖、分化等生物行为，而其合成和降解又受多种细胞因子的调控，近年认为是ECM、特别是胶原合成的增加、降解减少。

　　从中医理论的观点看，是阴阳这对矛盾的调适过程失去平衡所致。因而，纤维化这一过程在病毒性乙型肝炎的初始阶段即已伴随而来，即在肝炎之初肝纤维化的因子已被启动。所以，从理论上推断，中医治疗病毒性肝炎的有效方法同样适用于肝纤维化。

　　然而，肝纤维化是西医学中病程形态学概念，是所有慢性肝病的共同病理过程，其治疗的意义在于阻止肝纤维化的进程，降解或促使吸收已出现的胶原组织所致纤维化。中医药的治疗虽然应当达到这一最终目的，但是辨证思路与方法却截然不同，所以对这一病理形成的中医病因、病机研究成为理论研究的关键点。

　　南京中医药大学认为肝纤维化病因是感受湿热瘀毒和正气不足，病机是热毒瘀结而肝脾损伤，因而提出应以凉血化瘀解毒为基本大法，在此大方基础上分型治疗。

　　从病因上看，湿热、疫毒及多种因素造成脏腑功能失调是中医病因学的基本认识；病位的确定同慢乙肝所表现出的以肝、脾、肾三脏功能失调为主，胆、胃、肠三腑功能失常为辅；病机特征乃是气、血、津液运化失于常度而致，湿、毒、痰、瘀的滞留为害；病证表现上应与其主病证相同，即乙肝过程中表现出的基本特征；其治疗则可选用解毒、祛湿、清热、理气、益气、活血、滋肾、疏肝、柔肝、养肝等不同法则。概而言之，应肝脾肾同调，湿痰瘀同祛。

　　2.实验研究概况

　　中医治疗肝纤维化的实验研究主要是从治疗原则的研究、证型与客观指标的相关性研究、中药单味药及复方的研究等方面开展较多。

　　治则的确立是建立在对病因、病机认识的基础上提出的，概而言之，运用较为普遍的是益气养阴、活血化痰、疏肝健脾补肾等治则。

　　证型与客观生化指标的相关性研究为中医辨证分型的客观化提供了有益帮助，如有实验表明HA、IV-C、LN升高顺序依次为肝郁脾虚＜湿热中阻＜肝肾阴虚＜脾肾阳虚＜瘀血阻络，而hPCⅢ增高程度依次为肝郁脾虚＜脾肾阳虚＜肝肾阴虚＜湿热中阻＜瘀血阻络。也有实验表明HA、hPCⅢ、LN升高依次为肝郁脾虚＜肝肾阴虚＜脾肾阳虚＜湿热中阻＜瘀血阻络。还有实验表明肝肾阴虚和瘀血阻络以HA、hPCⅢ升高为主，脾肾阳虚则以HA、IV-C升高为主。根据实验与证型间的相关性，提示我们在临床治疗中如何清除湿热疫毒之邪，同时又兼顾全程的活血化瘀治疗可能是治疗肝纤维化中提高疗效的重要环节之一。

　　中药单味药研究多集中在活血化瘀类(桃仁、红花、丹参、当归、赤芍、三棱、莪术等)、益气健脾类(黄芪、茯苓、甘草)、补肾助阳类(黄精、冬虫夏草、仙茅、仙灵脾)、疏肝理气类(柴胡、郁金)等，这些药物对形成肝纤维化的不同位点有抑制纤维化发生的作用，甚至可促进胶原降解。

　　中药复方研究一是对传统古方进行研究，如大黄蟅虫丸、桃红四物汤、血府逐瘀汤、膈下逐瘀汤、补中益气汤、四君子汤、四物汤、五苓散等进行动物实验与人体使用观察，显示出不同程度的减轻肝纤维化结缔组织增生、改善蛋白代谢，恢复白球蛋白比例，减少胶原纤维沉积，促进已形成的纤维组织重吸收、促进肝细胞再生等作用。二是对根据中医理论与治法组成的自拟方剂进行实验研究，如山西中医药研究所的强肝软坚汤、上海中医药大学扶正化瘀方(319肝平胶囊)、我院钱英教授经验方“软肝煎”、解放军302医院鳖甲软肝片、友谊医院861合剂、北京中医药大学王氏抗纤方、湖南中医药血院附属医院的疏肝理脾片等，证明复方可有效抑制炎性反应，保护肝细胞，抑制肝内胶原合成、促进降解等作用。其中拆方实验研究证明化瘀药对抑制肝星状细胞增殖作用最强，使细胞总体数量减少，抗人体α-平滑肌抗体(α-SMA)表达减少，而扶正药则主要作用于细胞个体的胶原基因表达与蛋白生成功能环节，两组药合用，其减轻胶原生成作用最好。

　　3.临床研究简介

　　由于肝纤维化是肝硬化的必经过程，所以抗肝纤维化的中药治疗是以往中医治疗“臌胀”(肝硬化)的“关口前移”，大量研究始于90年代初期，临床研究也随着肝纤维化检测手段与指标的建立而大量开展。上述复方实验研究同时均伴随临床研究，在研究中显示出治疗乙肝同时随着对病毒的抑制、肝功能的改善、免疫功能的恢复、患者症状的减轻或消除，肝脏的病理改变也有相应的改善，血清中肝纤维化指标(hPCⅢ、HA、IV-C、LN)均可随之改善。

　　我院从1991年起对“软肝煎”(炙鳖甲、女贞子、党参、白术、厚朴、丹参、三七、半边莲、水红花子等)进行了研究，该项目获国家中医药管理局96年科技进步三等奖。该方系我院著名中医肝病专　家钱英　教授根据二十多年临床经验、依据汉代医家张仲景的鳖甲煎丸、清代医家魏玉璜的一贯煎，从肝脾肾入手，补肝体、调肝用；同时也受现代著名医家关幼波、袁述章治疗胁痛的有效经验与方药启发，更以明代李中梓“肝肾同源、乙癸同治”理论及汉张仲景“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”理论为指导，立“滋补肝肾、健脾行气、化瘀软坚”之法而成“软肝煎”。经临床自身前后对照、与虫草菌丝组对照及与养阴活血冲剂双盲对照后显示：该方具有抗乙肝病毒复制、降低病毒对肝细胞损害、改善肝功能、消除症状与体征、改善肝脏病理及抑制胶原合成而抗肝纤维化等作用。

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　　4.中医药抗肝纤维化治疗的几点思考

　　作为一项中医研究的课题，首先应当在理论上有假说的形成、理论的创新和突破，建立起坚实的理论基础，坚持自己的理论根本。在研究中更应有新的思路和方法，跳出“实证科学”观的束缚，还中医研究的本来面目。

　　作为一个疾病的某一病理阶段的反应，肝纤维化的阻断以及逆转是研究的新课题，随着研究的开展和不断深入，急切需要探索、制定相应的标准，如肝纤维化的中医诊断标准及疗效标准，诊断中就需要有相关的分型标准，这些标准可通过流行病学调查统计分析而得出结论。

　　药物的研究，既要使用现代化的高科技手段，高起点、高标准，但同时要高度警惕“废医存药”，应坚持以中医医疗的思维方式和坚持中药“四气五味、性味归经”原理从事中药的研究。如实验表明活血祛瘀药可抑制贮脂细胞增殖，使细胞外基质(ECM)合成减少而改善肝纤维化程度，但活血祛瘀药药剂偏大又可加剧患者腹胀、纳差等症状，且有加重肝损伤，影响患者血小板聚积率甚至加重肝的出血性病变等毒性反应。

　　动物模型的建立与研究仍是现在影响中医实现“实证科学”的瓶颈，尽管至今已建立起肝毒质(CCL4、二乙基亚硝胺DEN)诱导的模型、免疫性肝损伤模型、寄生虫感染模型、乙醇诱导模型、放射性模型、营养性模型、胆汁性模型、鸭乙肝病毒性模型等，但中医药动物实验中如何实现对象化、普遍化、数据化，即所谓“现代化”仍是“任重而道远”。

　　近年来的一系列研究表明，肝纤维化的发生与肠源性内毒素血症相关，内毒素激活枯否氏细胞引起大量细胞因子、特别是肿瘤坏死因子(TNF-α)协同肠源性内毒素血症激发并促进肝纤维化。还有资料表明，肝纤维化在慢性肝炎病人的血小板减少症发病机制中起重要作用。这些均说明肝纤维化的治疗应是多途径、全方位的，绝非某一环节的单一问题，中医药治疗恰有这种调控、恢复人体自稳态、自适应态的优势。

　　二、肝脂肪化的中医药研究与运用

　　医家在对脂肪肝病因病机的认识方面达成了一些共识，认为脂肪肝的发生与饮食所伤，情志不遂，久病体虚有关，无论虚实均有湿阻、痰凝或血瘀存在，病位多在肝脾。在中国，病毒性肝炎是最多见的肝病，病毒性肝炎常继发脂肪肝(图)，所以除以上病因病机外，疫毒外袭也是脂肪肝发生的重要原因，疫毒由表及里或直中于里，郁遏不达，困阻中焦，枢机不利，脾胃运化失常，可致湿痰内生；疫毒亦可直入血分，随血游弋全身，因肝主藏血，从而疫毒聚于肝伐伤肝体，肝体肝用相互依赖，相辅相成，肝体既然损伤，必然导致肝用失常，肝用不能疏利排泄疫毒，疫毒久酿成浊。最终，湿痰浊互结可成脂肪肝

　　在治疗方面，与其它疾病一样，辨证分型治疗是治疗脂肪肝的主要方法，也最能体现中医药的优势，不少学者在这方面进行了有益的探索，通过临床实践提出了一些分型方案。这些分型方案可分解为肝郁、气滞、血瘀、痰凝、湿阻、湿热、脾虚、阴虚、阳虚9种证型，其中肝郁、血瘀、痰凝、湿阻出现最多，机率相近；气滞、脾虚、阴虚、湿热次之；阳虚者最少。就证型相兼而言，痰湿困阻、痰瘀互结、肝郁气滞、肝郁脾虚、湿热蕴结出现最多，机率相近；肝肾阴虚、气滞血瘀次之；脾肾阳虚最少。另外，基本方加减治疗和专方治疗是中医治疗脂肪肝的重要组成部分。基本方和专方均是根据脂肪肝的基本病机拟定的方剂。基本方加减可随特殊临床症候和实验室检查等对症用药，它既有辨证论治的灵活性，又有辨病论治的针对性，体现了中西医结合的思想，在临床上应用十分广泛。专方一般药性平稳，针对性强，质量易控制，所以成了目前临床和实验研究的主要方面。本人用疏肝祛脂方[4](柴胡、枳壳、桃仁、红花、郁金、赤白芍、丹皮、香附、白矾、苦丁茶、丹参、草决明)治疗脂肪肝30例，并与复方丹参滴丸、绞股兰总甙片10例做对照，疗程6-9周，治疗组总有效率为83.3%，对照组总有效率为50%，两者有非常显著差异(P<0.01)。

　　辨证论治方中单味中药组成，根据中国生物医学文献数据库(CBMDisc)检索1992～2002年中医药治疗脂肪肝的所有文献，整理和筛选了113首方剂，把这些方剂用EXCEL软件进行频数统计，结果显示：113首方剂共用单味中药136味，其中应用较多的中药40味，按使用次数由多到少排列是山楂、泽泻、丹参、柴胡、郁金、决明子、何首乌、陈皮、枳壳、白芍、半夏、大黄等。对这40味药进行归类，活血化瘀药最多，依次是：山楂，丹参，郁金，大黄，赤芍，红花，桃仁，川芎，姜黄，延胡索，莪术；疏肝理气药依次是：柴胡，陈皮，枳壳，香附，川楝子，莱菔子；除湿药依次是：泽泻，茯苓，茵陈，虎杖，苍术，薏苡仁；化痰药依次是：半夏，竹茹，明矾，海藻；补气健脾药依次是：白术，甘草，黄芪，党参；补血药依次是：何首乌，白芍，当归；补阴药依次是：黄精，枸杞子，鳖甲；清热药依次是：决明子，葛根，青黛。如果用这40味药构组传统方，可组成柴胡疏肝散，四君子汤，桃红四物汤，五苓散，二陈汤，平胃散，一贯煎等方剂或它们的主要组成成分。

　　这些中药就其降脂机制不外有：清本断源，阻其生机；疏利柔脉，宣通净脂及去宛陈痤，分流疏导三类。结合这些药物的现代药理研究，其作用机理基本包括对脂类合成与吸收的抑制和对脂类排泄的促进，具体可分为降脂、促进胆汁排泄、促进脂肪在肝内的氧化等不同过程。如泽泻、山楂、何首乌、决明子、枸杞子、姜黄、川芎、黄精、生大黄等具有降脂抑脂作用；茵陈、柴胡、白芍、郁金、枳壳等具有保肝及利胆作用；丹参、红花、葛根、赤芍等具有改善血液循环、抗氧化、抗自由基作用[165]。总之，中药治疗可归纳为保肝治疗、降脂治疗、对症治疗三方面，与现代医学主要采用抑制甘油三脂合成，增加肝血流量，改善肝功能，防止纤维化和肝硬化发生等治疗思路有相似之处。

　　总之，大多数医家治疗脂肪肝以中医理论为依据，融参西医知识，强调从整体出发，针对病因，分清主次，因人而异，多法联用，多向调节，综合施治，从而发挥中医药多环节、多角度、多层次治疗脂肪肝的特长。

　　虽然中医药治疗脂肪肝的临床研究取得了可喜的成果，但是也还存在不足之处。脂肪肝不是一个独立性疾病，而是许多全身性疾患在肝脏的一种病理表现，因此去除病因和诱发因素，积极控制原发病是治疗的主要方面，另外，根据患者的具体病情，合理应用饮食疗法、运动疗法、行为疗法等综合处理措施才能取得最佳疗效。

　　目前亟待解决下列问题：

　　1. 探索并拟定脂肪肝统一的中西医诊断和疗效判定标准，为进行高质量的科研奠定基础。

　　2. 通过多中心、大样本、设计严谨的临床流行病学研究和前瞻性临床研究，探索不同原因所导致脂肪肝的证候演变规律，同时结合西医学有关理论和检查指标，探讨宏观证候和微观指标的相关性，从而提高辨证的准确度，为进行高水平的综合施治提供客观依据。

　　3. 研制质量稳定、服用方便的中药制剂，以全面适应现代人的需求，并有利于科研的顺利进行。

　　4. 单味药研究应着眼于提高研究水平和层次，不再徘徊于对血脂等有限指标影响的低水平重复，并努力发掘祛脂单味药作用的特异性，为临床针对病因的有的放矢用药提供理论依据。