软骨下骨在骨关节炎发病中作用的研究进展

骨关节炎是目前导致生活质量下降、功能障碍，甚至导致残疾的主要疾病之一，随着社会人口的增加及老龄化的进展，发病率有明显增高趋势。骨关节炎的发病进程中不仅影响关节软骨，而且涉及整个关节，包括软骨下骨、韧带、关节囊、滑膜和关节周围肌肉，表现在软骨的磨损消失、软骨下骨硬化、骨赘形成、滑膜炎症等等。这些不同的关节组织均非独立存在，而是相互间存在结果与功能上紧密的联系，尤其是在软骨与软骨下骨之间。既往早期骨关节炎的治疗主要是针对软骨损伤的治疗，近年来有大量的致力于骨软骨缺损修复的实验研究，但仍没有一种令人满意的修复方法能够良好的应用于临床。越来越多的研究者开始重视软骨下骨在骨关节退变发生、发展中的作用，软骨与软骨下骨本身就紧密结合，两者应视作统一的功能单元。

软骨下骨的解剖形态

尽管大量的文献报道了关节软骨的组织形态、病理生理等研究，但关于软骨下骨的报道却很少。1994年Milz等研究者的实验中在600个测试点定向测量胫骨平台的厚度，指出软骨下骨的厚度由关节周缘到中心增加7到12倍。他们继续在髌骨、尺骨滑车进行测试，也得出类似的结论，软骨下骨密度分布（矿化水平）往往跟关节面表面负重有关，承重越大，承重区域的骨密度越大。在正常膝关节的胫骨平台中软骨下骨的骨密度分布亦是由中心向周缘逐渐减少。

研究指出：软骨下骨正常情况下包括两层，关节软骨的钙化层和一层薄薄的骨皮质层，其结构并非横贯关节的线，而是复杂的具有显著显微多层结构表现特征的三维结构，类似蜂窝样于关节软骨下展开，其厚度因位于关节的位置不同而不同。而在膝关节畸形的患者中，软骨下骨的密度分布会发生改变，如在外翻膝中胫骨外侧髁的骨密度明显增高，而在内侧髁则降低；在内翻膝中则出现相反的表现。这些表现反映了膝关节畸形与局部过分负重有关。在软骨下的区域中，存在着许多微动静脉及神经，并且可发现这些终末血管、神经延伸至软骨钙化层，软骨下骨板位于未钙化软骨与松质骨髓腔之间。

骨关节炎中软骨下骨的病理变化及作用

骨关节炎并非一种单纯的因软骨损伤导致的疾患，软骨下骨同样在其发生和发展中发挥极大的作用。近年来越来越多的学者开始重视软骨下骨在骨关节炎发病中的作用机制，一些研究发现在骨关节炎发生的早期，软骨下骨出现显微结构的变化，其结构重塑能够加速软骨的损伤，软骨下骨不仅仅是一个重要的减震器，同时也是影响关节软骨代谢的重要组织。软骨下骨与软骨间结构和功能的紧密结合在其中一种组织发生结构的改变后都会直接影响到另一种组织。

研究提示软骨下骨硬化可引起软骨退变。在骨关节炎发展中，在软骨下骨结构重塑变化的同时，伴有关节缘与骨膜接触区域的骨赘形成，这是软骨下骨增厚的结果。同时关节软骨缺损也影响软骨下骨矿化密度。

Goldring等研究发现在骨关节炎进展过程中，软骨下区域还存在微裂隙、微水肿、微出血和软骨下骨硬化等病理改变。在软骨钙化层与软骨潮标区域有明显的血管增殖，这些增殖的脉管系统变化对骨关节炎也有着重要的影响。在骨关节炎发展到中末期，当关节透明软骨完全磨损时，软骨下骨暴露，硬化的软骨会变得非常致密，如象牙般坚实，与其深层的骨松质相比软骨下骨代谢活跃但矿化稀少。

而在骨关节炎的末期，出现关节的变形，其病理原因在于软骨下骨代谢异常与微骨折的发生进一步破坏骨质结构。骨结构的完整性微观上受骨代谢影响，骨代谢包括骨的形成与骨的吸收，成骨细胞和破骨细胞是调节骨代谢的主要细胞。在分子生物学水平上，来源于软骨下骨的成骨细胞具有对软骨细胞调控作用。

Sanchez的研究提示在相同病人的软骨下骨硬化区与非硬化区成骨细胞的基因表达也不同，而其中的异常表达基因具有调控软骨细胞功能，这也提示了骨与软骨之间的生物化学联系。另外一些体外实验发现骨关节炎中来源于软骨下骨硬化区的成骨细胞能够刺激并影响软骨细胞形态表达，重新塑形后的软骨下骨的成骨细胞影响软骨细胞的代谢与合成。

软骨下骨相关的临床应用

更多的研究者开始重视到软骨下骨在骨关节病理改变中作用的同时，在临床治疗早期骨关节炎及软骨损伤时注重软骨下骨的治疗。事实上，关节软骨的状态与支撑它的软骨下骨应该视作骨软骨功能单位来对待，如果缺乏软骨下骨的修复，单纯针对表面软骨的损伤势必会失败。临床上治疗膝、踝关节软骨损伤的主要方法有：骨髓刺激术、自体或同种异体骨软骨移植、复合同种异体软骨细胞的支架移植、局灶关节表面移植技术等。

骨髓刺激技术包括软骨下钻孔术、微骨折术、磨削性关节成形术等，骨髓刺激技术通过在软骨下骨上穿孔产生的修复组织覆盖软骨缺损。软骨下骨髓腔内的血细胞及间充质干细胞在缺损区聚集，并转化为纤维软骨修复组织。

然而，Kreuz等和Mithoefer等的研究证实：约1/3接受微骨折治疗的患者软骨下区域发生系列的变化：软骨下骨增厚、软骨下囊性改变和病灶内骨赘等。而这些病理改变可认为是退变以及微骨折术失败的表现。Mi-nas的研究指出：自体软骨移植治疗经骨髓刺激术处理后的软骨损伤的失败率是治疗单纯慢性软骨损伤的3倍。

20多年来，同种异体骨软骨移植已在骨科中广泛应用于因创伤、肿瘤、退行性骨关节炎引起的严重骨软骨缺损的修复重建及翻修，也包括因软骨下骨病变导致的剥脱性骨软骨炎。Gomoll等指出骨软骨移植最适合应用于单髁股骨侧面积>3～100px2的病灶，对滑车部关节损伤可以适用，但因其几何形态的复杂而要求更高的手术技巧，只做最后之选。近20年来，随着第1代和第2代软骨修复组织工程技术的进展，这些治疗软骨缺损的方法在临床上也获得令人满意的近期效果。

临床上常在自体骨移植与自体软骨移植同时进行软骨修复治疗，一种类似“三明治”技术，在自体软骨细胞表面覆盖胶原膜，在关节镜下将移植复合物填塞于骨软骨缺损区，使用注射法将纤维蛋白胶注入胶原膜下。自体骨软骨移植后软骨下骨的变化与临床效果的研究目前仍存争议。对疗效的评价，骨髓水肿样信号被认为是手术之后短期内移植物的表现，Dhollander等指出软骨下骨的MRI表现与临床治疗结果明显相关。

当前的组织工程研究者们希望能够制造出具有骨与软骨生物特性及功能的材料来应用于骨软骨损伤的修复，并开发出一些具有骨软骨再生潜力的新型支架材料。这类的新型生物多孔支架材料在体外和动物的实验研究中显示出了良好的骨与软骨的再生，具有良好的应用前景。近年来，局灶膝表面移植技术，作为一种替代骨髓刺激术，骨软骨移植术可用于全层软骨与骨软界面损伤的治疗。移植物由抛光的关节侧面与可供固定于骨骺的部分组成。这种治疗技术已经应用于膝、髋、肩等关节，但目前仍缺乏远期的治疗效果评定。

基于对软骨下骨在骨关节炎病理机制的认识，针对软骨下骨的药物治疗也成为减轻骨关节炎疼痛的策略。一些临床药物能够抑制骨吸收以及骨吸收时伴随的软骨退变，如雌激素、选择性雌激素受体调节剂、二磷酸盐类药物、雷尼酸锶、降钙素等。其中，选择性雌激素受体调节剂尤其适用于治疗绝经后女性的骨关节炎。

软骨下骨在骨关节炎发病机制中的作用已成为当前研究的热点之一。运动关节中软骨与软骨下骨共同构建复合功能单位，它们之间存在紧密的分子生物学联系，目前这种紧密联系机制尚不明确，相信未来的研究结果一定会为临床上治疗骨关节炎等关节疾病提供更多的选择。