欧盟认为第Ⅷ因子第二代产品在既往未经治患者中获益仍超过风险

欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）最近通过建议，认为Kogenate Bayer和Helixate NexGen（第VIII因子第二代产品）对既往未经过治疗的甲型血友病患者的获益仍超过风险，但应对这些药物的产品信息予以修订。该建议由药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布，该建议是基于与其他第VIII因子产品相比，这些药物的抗体（第VIII因子抑制物）风险升高并未确认而得出的。PRAC的审查是基于一项在给予不同第VIII因子产品、既往未经治甲型血友病儿童研究（RODIN/PedNet 研究1）的结果，以及来自欧洲血友病安全监测系统（EUHASS）的初步数据。RODIN研究中大约三分之一儿童产生针对药物的第VIII因子抑制物，从而降低患者获益且出血的可能性增大。这是所有第VIII因子产品的已知风险，但该研究的作者得出结论：接受第二代全长重组第VIII因子产品如Kogenate Bayer或Helixate NexGen的儿童比接受第三代重组产品的儿童更容易产生抗体。未观察到其他重组或血浆源性第VIII因子产品的抑制物形成增加。

回顾既往未经治患者产生抑制物的现有数据后，PRAC认为这些数据并不能支持以下结论：与其他产品相比，Kogenate Bayer或Helixate NexGen并不与产生第VIII因子抑制物的风险增加相关。虽然认为使用Kogenate Bayer和Helixate NexGen产品所致所有风险的现有最小化措施已经足够，且应该继续，但PRAC建议应更新产品信息，以反映RODIN研究的结果。

CHMP考虑并一致同意实施PRAC建议。

患者须知

甲型血友病为一种遗传性出血性疾病，缺乏正常凝血所需的第VIII因子。未经治疗的第VIII因子缺乏会引起出血问题，包括可能导致严重损伤的关节、肌肉和内脏器官出血。

不同种类的第VIII因子可作为代替缺失凝血因子的药品。一项在既往未经治甲型血友病患者中比较数种第VIII因子产品的研究表明：给予Kogenate Bayer或Helixate NexGen（第二代全长产品）的患者比给予其他第VIII因子（第三代产品）的患者更容易产生抗体。这些抗体（第VIII因子抑制物）会降低药品的疗效，并增大出血的可能性。

然而，当评估所有证据时（包括本研究中的证据），并无足够证据支持产品之间存在真正差异。Kogenate Bayer或Helixate NexGen在既往未经治疗患者中的治疗获益仍超过其风险。

产品可以继续按建议使用。然而，将更新产品信息，以反映研究结果和确保治疗甲型血友病患者的医疗卫生专业人士获知该信息。

医疗卫生专业人士须知

尽管存在RODIN/PedNet研究提出的问题，但总体而言，目前的证据并不能证实全长第二代第VIII因子产品如Kogenate Bayer和Helixate NexGen产生抑制物的风险增加。

可以继续开具Kogenate Bayer和Helixate NexGen处方，并在甲型血友病管理中适当使用。认为现有的风险最小化措施已足够，且应继续应用。

此外，应更新Kogenate Bayer和Helixate NexGen产品信息，以反映RODIN/PedNet研究的结果。根据目前证据，在既往未经治患者中的抑制物产生频率将修订为“非常罕见”。

管理局的建议基于RODIN/PedNet研究的结果、欧洲血友病安全监测系统（EUHASS）的初步结果，以及所有临床试验、观察性研究、已发表文献和质量数据中提交的关于Kogenate Bayer和Helixate NexGen在既往未经治患者（PUP）中产生抑制物潜在风险的现有数据。

全长第二代第VIII因子产品产生第VIII因子抑制物潜在风险增加的问题最初由RODIN/PedNet研究提出。这是一项观察性研究，在重组或血浆源性第VIII因子产品、既往未经治重度甲型血友病患者（PUP）中考察了抑制物生成情况。在这项研究中所有产品的抑制物生成发生率范围为28.2% - 37.7%。给予Kogenate Bayer/Helixate NexGen的患者75天暴露后抑制物生成发生率为64/183（37.7%），其中40名为高滴度抑制物（25.2%）。研究事后分析表明：给予Kogenate Bayer的重度甲型血友病PUP比给予另一种重组抗血友第VIII因子的患者更容易产生抑制物（调整风险比为1.60，95%CI：1.08 - 2.37）。

然而，当考虑所有现有数据时，它们与一般临床经验一致，即大多数抑制物产生于暴露的最初20天内，且不同第VIII因子产品在PUP中抑制物的产生情况无差别。

上市许可持有者展示的质量数据还表明：Kogenate Bayer和Helixate Nexgen的生物物理和生物化学特性自首次上市批准以来并未显著改变。

更多药品信息

Kogenate Bayer和Helixate NexGen是相同药品，于2000年8月4日在整个欧盟（EU）批准。两种药品的上市许可持有者为同一家公司：Bayer Pharma AG。

Kogenate Bayer和Helixate NexGen为已知的第二代第VIII因子产品。它们含有一种称为“重组DNA技术”方法产生的第VIII因子辛凝血素α：由向细胞中导入基因（DNA），使其能够产生凝血因子制成。这些产品中的辛凝血素α与自然第VIII因子具有相同的结构（“全长”）。它们被用于替代第VIII因子，第VIII因子是一种遗传性出血性疾病甲型血友病患者所缺乏的因子。未经治疗的此类第VIII因子缺乏患者会引起出血问题，包括可导致严重损伤的关节、肌肉和内脏器官出血。

目前可获得含有不同种类第VIII因子的其他产品，且使用方法相似。这些产品可以从人血液（“血浆源性”）提取，具有不同程度的其他血液源性蛋白质暴露的全长重组产品（第一、第二或第三代），或可含有一个缩短但仍有活性的重组第VIII因子分子。

资料来源：国家食品药品监督管理总局