美国发布有关丙戊酸盐的安全性信息

在美国，丙戊酸盐产品被批准用于治疗某些类型的癫痫、双相情感障碍相关的惊恐发作、偏头痛的预防，还超适应症用于其他疾病（尤其是精神疾病）的治疗。该类产品包括：丙戊酸钠（Depacon）、双丙戊酸钠（Depakote、DepakoteCP和DepakoteER）、丙戊酸（Depakene和Stavzor）及其仿制药。美国2012年的门诊用药的零售机构中（outpatientretailsetting），大约有150万患者接受丙戊酸及其衍生产品的处方配药，其中约22%（341，000例患者）为育龄（13-45岁）女性。根据2012年调查数据，育龄妇女中57%将该药用于发作性情绪障碍，10%用于精神分裂症，9%用于偏头痛，另有9%用于癫痫4。FDA曾经警告过丙戊酸盐增加严重出生缺陷（尤其是神经管畸形）的风险，2011年6月又通告了关于孕期暴露于丙戊酸盐的儿童3岁时的认知测试评分较低这一风险的初步发现。

2013年5月6日，美国食品药品管理局（FDA）再次发布有关丙戊酸盐的安全性信息，称孕妇不要使用丙戊酸钠和相关产品（丙戊酸和双丙戊酸钠）预防偏头痛，因为有证据显示，使用此类药物的孕妇所分娩儿童的IQ评分降低。关于孕期用药安全性的进一步警告将列入药品说明书，并且丙戊酸盐预防偏头痛时的孕期用药分级将由D级（基于来自研究或其他人体应用经验的数据，存在胎儿风险的阳性证据，但孕妇使用的潜在益处仍可接受）改为X级（在动物或人体研究中显示胎儿风险的阳性证据，孕妇使用的风险超过获益）。对于丙戊酸盐在癫痫或双相情感障碍孕妇中的治疗，要求仅在其他药物治疗无效或对其他治疗不可接受的情况下才可使用该类药，其孕期用药分级仍为D级。对于在育龄非怀孕妇女中的应用，要求除非药物对于该女性患者的病情治疗是必不可少的，否则不应使用丙戊酸盐产品。所有育龄非孕妇在使用丙戊酸盐产品时应采取有效的避孕措施。

FDA的警告是基于抗癫痫药对神经发育影响（NEAD）研究的最终结果。NEAD研究中纳入正在接受以下4种抗癫痫药之一作为单药治疗的癫痫孕妇：拉莫三嗪、卡马西平、苯妥英钠或丙戊酸盐。研究中比较了宫内暴露于不同抗癫痫药的儿童6岁时的IQ检测结果。儿童3岁和其他时间点时也进行了中期认知评估。摘自Meador等文章中的数据显示，孕期暴露于丙戊酸盐的儿童6岁时的IQ评分低于出生前暴露于其他抗癫痫药单药治疗的儿童。丙戊酸盐和其他单药治疗的差异均具有统计学意义。

此外，在总体人群中，母亲报告孕前补充叶酸的儿童的平均IQ较高。对于这一结果的解释应谨慎，并视为初步结果，因为孕前补充叶酸的影响并非研究的主要终点，并且关于叶酸使用和剂量的信息是在入选时回顾性收集的。

目前尚未明确是否在妊娠期的某个特定时间段暴露于丙戊酸盐可导致不良认知影响。同样，也不清楚是否在妊娠期间的某个特定时间段暴露对儿童IQ降低的风险较小。因为NEAD研究中的妇女是在整个孕期暴露于抗癫痫药，所以无法评估IQ降低风险是否与孕期的某一特定时间段相关。

FDA正在与生产商合作修订丙戊酸盐产品的说明书，更新关于这一风险的信息。FDA将继续评估关于妊娠期间使用丙戊酸盐的潜在风险的信息，并及时向公众发布。

FDA警告患者，接受丙戊酸盐药物治疗的孕妇不应自行停药，并应立即告知其诊疗医师。突然停用丙戊酸盐治疗，孕妇及胎儿可能出现严重甚至危及生命的问题。例如，患有癫痫的孕妇突然停用丙戊酸盐可能导致癫痫持续发作，从而引发对母体和/或胎儿的损害，甚至造成死亡。育龄妇女使用丙戊酸盐，应采取有效的避孕措施。

FDA建议医生，不应使用丙戊酸盐产品预防孕妇偏头痛；对于癫痫或双相情感障碍的孕妇，仅在其他治疗无法充分控制症状或不可接受的情况下方可使用丙戊酸盐产品。除非对患者疾病的治疗必不可少，否则丙戊酸盐产品不应用于育龄女性，尤其是用于不会造成永久性损伤或死亡的疾病（如偏头痛）时尤其值得注意。应对用药育龄妇女进行指导，告知当孕期使用丙戊酸盐发生出生缺陷的风险会增高，尤其是神经管畸形。对于使用丙戊酸盐的患者，应常规建议孕前和孕期膳食补充叶酸，可降低发生神经管畸形的风险。

资料来源：国家食品药品监督管理总局