英国警告阿戈美拉汀 肝毒性和肝功能衰竭风险

2012年10月30日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布有关阿戈美拉汀（agomelatine ，Valdoxan/Thymanax）的安全性信息。MHRA称，发现数例应用阿戈美拉汀出现肝毒性的严重病例报告，这其中包括六例全球范围内报告的肝衰竭病例。阿戈美拉汀的药品信息中已经包含了在治疗开始时和治疗期间，所有患者都需要进行肝功能检查的建议，目前该建议扩大至药品剂量增加时也应进行肝功能检查。MHRA建议如果患者出现潜在肝脏损害的症状或体征，或者在肝功能检查中，发现血清转氨酶增加超过正常值上限（ULN）3倍，应该立即停用阿戈美拉汀。

阿戈美拉汀是一种抗抑郁药，适用于治疗成年患者的重度抑郁发作。阿戈美拉汀是褪黑激素受体MT1和MT2激动剂，同时也是5-羟色胺2C（5-HT2C）的受体拮抗剂，因此可以增加脑部情绪控制区域的多巴胺和去甲肾上腺素水平。

在发现数例包括肝衰竭在内的肝脏损害报告之后，MHRA对所有使用阿戈美拉汀并伴有转氨酶升高和肝毒性的数据都进行了审查。

在上市前临床研究中（未发表），报告肝功能指标升高（大于3倍ULN）者较为常见（比例为每10~100名治疗患者中有1例）。还发现有患者出现严重的肝脏损害，其中包括肝炎（细胞溶解型）和转氨酶升高大于10倍ULN。肝衰竭的发生率极低，在每1000名患者中低于1例。由于存在这些问题，自2009年Valdoxan首次注册以来，建议处方医生需经常监测患者的肝功能，并提出警告，注意肝炎和转氨酶升高大于3倍ULN的风险。

最近对使用阿戈美拉汀出现的肝毒性风险的评估发现，转氨酶升高大于3倍ULN的发生次数具有剂量相关性，且接受50mg阿戈美拉汀治疗的患者多于接受25mg阿戈美拉汀的患者（分别为2.5%比1.4%）。在临床实践中发现有些接受治疗的患者，在剂量增加之后出现肝脏反应。根据这些病例报告计算得出，发生肝脏反应的时间中位数是从治疗开始起50天。

对医务人员的建议：

●处方医生现在应该对所有接受阿戈美拉汀治疗的患者进行肝功能检查，这包括：

√ 在治疗开始时

√ 在第3、6、12、24周及此后定期检查

√ 当阿戈美拉汀剂量增加时，按照上述的相同时间间隔检查（新的建议）

√ 出现临床指征

●如果患者出现血清转氨酶升高，应该在48小时内再次进行肝功能检查 。

●如果血清转氨酶升高超过3倍ULN，或者患者出现疑似肝脏损害的症状或者体征（例如：小便颜色变深，大便颜色变浅，黄疸，右上腹部疼痛，持续的、新发的和无法解释的疲劳等），应该立即停用阿戈美拉汀。

●医生应告知患者肝脏损害可能存在哪些症状，并建议如果出现这些症状，应立即停止使用阿戈美拉汀，并寻求紧急医疗咨询。

●如果患者在治疗前转氨酶水平升高，或者存在肝损害的危险因素，例如：肥胖或者超重，非酒精性脂肪肝，大量酒精摄入或者联合应用与肝损害风险相关的药物，糖尿病等，在开始治疗之前，应该慎重权衡受益/风险比。建议对此类患者保持格外警惕。

●提醒处方医生，阿戈美拉汀禁用于有肝脏损害的患者，即肝硬化或者活动性肝脏疾病。

资料来源：国家食品药品监督管理总局