WHO通报决奈达隆的房室传导阻滞风险信号

在2014年第3期WHO药品通讯中，WHO发布了关于决奈达隆与房室（AV）传导阻滞信号的信息。决奈达隆是一种不含碘的胺碘酮类似物，其作用包括减慢窦性心律、延长PR间期以及轻度延长QTc间期而不影响QRS间期。决奈达隆400 mg每日两次自2009年起已在美国、加拿大、澳大利亚、欧盟和其他国家获批用于降低阵发性或持续性房颤（AF）或房扑（AFL）患者，以及近期发生AF / AFL及伴有相关心血管危险因素患者心血管住院的风险1-3。

截止2013年9月20日，WHO全球个案安全性报告（ICSR）数据库VigiBase TM共收到15份决奈达隆与AV传导阻滞之间关联的报告，其中13份ICSR中决奈达隆为唯一的可疑药物，1份来自关于70例患者心电图监测结果的文献。对于这些ICSR，尽管在6例患者中无法排除其他伴随用药的作用， 因果关系评估总体提示AV传导阻滞的发生与决奈达隆之间存在可能的关联。在采用检索词“决奈达隆和（AV传导阻滞OR房室传导阻滞）”检索PubMed，未检到已发表的病例或病例系列报告。标签产品信息未提到AV传导阻滞为决奈达隆的不良反应，仅在一份临床试验发表物中专门将AV传导阻滞报告为不良反应。“AV传导阻滞与决奈达隆”组合值得进一步研究，应将其视为一项信号。

VigiBase中的病例报告分析

截止2013年9月20日，WHO全球ICSR数据库VigiBase TM共收到14份个案安全性报告（ICSR）和1份文献数据中的ICSR 5。这些ICSR来自美国（8份）、德国（3份）、加拿大（1份）、以色列（1份）和西班牙（1份）。

14份ICSR中有10例女性和4例男性患者；10例患者报告了年龄，范围从28岁至87岁，（7例患者> 65岁；4例患者75岁以上）；12例为“严重”，其中1例为致死性；14例中6例未报告AV传导阻滞的程度，6例I度AV传导阻滞，2例II度传导阻滞；8例病例的决奈达隆剂量为400 mg每日两次，2例为400 mg但未报告给药频率，4例剂量不详；9例报告了停药；4例结局 “痊愈”（2例在决奈达隆停药次日恢复），1例“正在恢复”；

一例装有起搏器的28岁女性在开始决奈达隆治疗14天后由于II度AV传导阻滞I型、完全性AV传导阻滞和起搏器节律加快而就诊，首先减小了决奈达隆的剂量，患者病情改善，在27天后停用决奈达隆，再用药时未复发。在所有ICSR中，除1份外，决奈达隆均为可疑药物；在10例中报告了伴随用药，在7例提到地高辛、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和胺碘酮（1例）为既往伴随用药；在7例病例中，未报告发病时间；1例死亡病例由于患者死亡日期与使用日期的同一月内，故可认为发病时间小于1个月；在7例病例中报告的发病时间范围是7天至1年零5个月。其中1例病例发病时间与使用时间不一致，无法判断该病例中决奈达隆与AV阻滞之间存在可能的关联。

来自文献数据的ICSR含有一项研究，在该研究中70例平均年龄67岁、NYHA分级I-III级、左心室射血分数正常的房扑或阵发性或持续性房颤患者（男性35例，女性35例）在住院心电图监护下开始接受决奈达隆400 mg治疗，每日两次共3天5，4例患者出现了II度AV传导阻滞、QT间期延长伴窦性心动过缓（未说明AV传导阻滞患者的例数），并需要中止决奈达隆治疗，在其他4例患者中，由于未说明的副作用在4周随访期间内中止了决奈达隆治疗5。

文献和标签

在EMA产品特征概要、2013年3月27日的FDA决奈达隆标签或Auspar（澳大利亚公众评估报告）决奈达隆产品信息中均未提到房室传导阻滞不良反应1-3。

Auspar“临床结果”一节中包含了6项安全性研究的安全性数据结果2，在研究DAFNE中，决奈达隆组中的2例患者（1%）出现了AV传导阻滞（1200 mg组中1例患者，1600 mg组中1例患者），与之相比，安慰剂组中为2例患者（3%）；在ADONIS研究中，决奈达隆组6例死亡病例中的1例由III度AV传导阻滞所致；在治疗后心脏不良事件（TEAE）中未提到AV传导阻滞；在ERATO、EURIDIS、ATHENA或DIONYSOS研究中未提到AV传导阻滞不良反应；在ERATO研究中，决奈达隆组更常发生PR间期延长2。

Auspar“临床结果”一节还纳入了生物利用度和生物等效性（BA / BE）以及药代动力学研究的安全性数据结果2。在包括332例健康志愿者的11项BA / BE、药代动力学和相互作用研究中，44例受试者在决奈达隆单药疗法（39例）或联合普萘洛尔（1例）、地尔硫卓（1例）、雌激素（2例）和葡萄柚汁（1例）治疗时发生了I度或II度AV传导阻滞；1例AV传导阻滞为严重不良事件（SAE），2例由于AV传导阻滞而退出研究（1例为提到的严重不良事件）；导致AV传导阻滞的剂量范围为400 mg至2400 mg，但未全部说明。在5项研究中PR间期延长。

在www.clinicaltrials.gov网站上，有6项决奈达隆研究的结果。在HESTIA、ODYSSEUS或PALLAS研究中，未将AV传导阻滞收载为严重不良事件或不良事件；在I期“健康受试者中达比加群酯与决奈达隆的药物相互作用研究”（36例健康志愿者）中接受达比加群酯150 mg + 2小时后决奈达隆400 mg治疗的1例受试者发生I度AV传导阻滞不良事件；III期研究ATHENA中决奈达隆组的1例患者发生了完全性房室传导阻滞（严重不良事件）；III期研究DIONYSOS中决奈达隆组无AV传导阻滞，胺碘酮组的1例患者发生了II度AV传导阻滞（严重不良事件）6。

此外，还检索了关于奈达隆临床试验结果的已发表文献，但未开展系统评价。 EURIDIS和ADONIS试验7（828例患者接受决奈达隆治疗，409例患者接受了安慰剂治疗）在接受决奈达隆治疗的22例患者（2.7%）和接受安慰剂治疗的8例患者（2%）中发生了“心动过缓或传导阻滞”不良事件（p = 0.56）；在接受决奈达隆治疗的8例患者（1%）和接受安慰剂治疗的3例患者（0.7%）为严重不良事件（p = 1.0）。其中术语“任何心动过缓或传导阻滞事件”包括完全性AV传导阻滞、窦性心动过缓、I度AV传导阻滞和结性心律失常。

ATHENA试验（2，301例患者接受了决奈达隆400 mg每日两次，2，327例患者接受了安慰剂治疗）未提到AV传导阻滞为不良事件8，该研究强调在伴有更广泛的心血管疾病并已接受确定的（二级）心血管预防药物，即β受体阻滞剂、他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂和抗血栓疗法的患者亚组中，使用决奈达隆降低了死亡率和因心血管疾病引发的住院率。PALLAS试验结果中未提及AV传导阻滞不良反应。决奈达隆组有13例心律失常所致的死亡（2.5%），安慰剂组有4例死亡（0.8%），但未说明心律失常的类型10。三分之一的患者接受了地高辛治疗，在该亚组中21%的决奈达隆患者，11%的安慰剂患者永久性提前中止治疗，未说明原因10。

2011年发表的一篇综述论文未提及AV传导阻滞为决奈达隆的可能不良反应，但提到决奈达隆减慢了心率并延长了AV结不应期，因此可导致PR间期延长11。

讨论

如前所述，对VigiBase TM中的ICSR进行分析，因为报告日期与药物使用日期不一致，有1例病例无法判断关联性。在其余13份ICSR中的6份，在开始决奈达隆治疗前给予了可能延长PR间期的伴随药物：地高辛（1例）、β受体阻滞剂（美托洛尔2例，比索洛尔1例，卡维地洛2例，阿替洛尔1例，吲哚洛尔1例）和钙通道阻滞剂（乐卡地平）。另外，其中1例病例中胺碘酮为伴随用药（与地高辛联用），对房室传导可能存在协同效应，I类或III类抗心律失常药如胺碘酮与决奈达隆联用是禁忌的。在所有这6例病例中，伴随用药在AV传导阻滞中起到了协同效应，但由于发生时间以及决奈达隆的药效学特征，无法排除该药物的作用。在2例病例中，伴随用药无导致AV传导阻滞的潜在可能，在4例病例中（包括唯一的死亡病例），未报告伴随用药。

在所分析的13份ICSR中，9例患者（70%）为女性。值得注意的是，在健康受试者中实施的一项药代动力学研究中，决奈达隆在老年女性中的血浆浓度升高，老年男性中的决奈达隆暴露与年轻男性相比大约增加了25%，老年女性与老年男性相比大约增加了50%，老年女性中决奈达隆的药代动力学参数与老年男性相比大约增加了60%。

II度和III度AV传导阻滞在临床试验EURIDIS 2， 7、ADONIS 2， 7、ATHENA 2， 6、DIONYSOS 2， 6和ERATO 2中为排除标准之一，除了装有起搏器的患者以外，它们是决奈达隆治疗的禁忌症之一1-3。所有ICSR均未报告II度或III度AV传导阻滞病史（2例装有起搏器的患者，未提到起搏器的适应症和植入的详细情况）。

结论

如前所述，由于生物学合理性、发生时间和停药结果，对这13份ICSR的总体分析支持决奈达隆与AV传导阻滞之间存在关联，但伴随用药可能具有诱发或协同作用。在关于70例患者心电图监测结果的文献中（尽管它未说明在决奈达隆治疗后出现AV传导阻滞的患者例数，也未详细说明伴随用药或病理状态），鉴于发生的时间，决奈达隆在AV传导阻滞发作中所起的作用似乎是明确的。

在Pubmed中采用检索词“dronedarone AND （AV block OR atrioventricular block）”进行检索，未发现已发表的病例或病例系列。产品标签信息说明AV传导下降是决奈达隆的电生理效应之一，但未提到AV传导阻滞为决奈达隆的不良反应。在报告临床试验结果的已发表论文中，提到了AV传导阻滞为不良反应。在www.clinicaltrials.gov中公布的研究结果（6项临床试验）中的2项研究中发现了AV传导阻滞不良事件或严重不良事件。

按照WHO定义，信号为“有关某一不良反应与某药物之间可能存在因果关联的报告信息，该关联为此前未知或未完全证实的”。因此，从一方面讲，在处方者告知中未提到AV传导阻滞为决奈达隆的不良反应，在III期临床试验结果的发表物中也很少报告，从另一方面讲，两项药代动力学临床试验的信息以及对VigiBase中ICSR的分析提供了决奈达隆与AV传导阻滞之间的可能关联，应将该组合视为一项信号，并值得进一步研究。