卡格列净新适应症获批

美国食品和药物管理局（FDA）已批准降糖药Invokana（canagliflozin，卡格列净）一个新的适应症：用于患有2型糖尿病（T2D）和糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN;又名diabetic kidney disease，DKD）并且尿液中存在一定数量蛋白质的成人患者，降低终末期肾病（ESKD）、肾功能恶化、心血管（CV）死亡、心衰住院的风险。

在美国，2型糖尿病是导致肾脏疾病的首要原因，同时也是全球增长速度第五快的死亡病因。在美国，每3例T2D患者中就有一例患有DKD，这增加了心血管并发症的风险，包括心衰和CV死亡，并使患者进入透析和肾移植的轨道。此外，心衰是导致住院的主要原因之一，对有效治疗方案的高需求未得到满足。

随着此次批准，Invokana是唯一一个适用于同时患有T2D和DKD的患者降低心衰住院风险的2型糖尿病药物，同时也是近20年来首个适用于这类患者延缓DKD进展的新药。

此次批准，基于评估Invokana肾脏预后的里程碑III期临床研究CREDENCE的数据，这是糖尿病医学中唯一完成的肾脏预后研究。2018年7月，因疗效特别显著，基于独立数据监测委员会（IDMC）的建议，强生做出了提前终止CREDENCE研究的决定。

CREDENCE是在接受标准护理背景疗法治疗的患DKD的T2D的患者中开展的首个精心设计的肾脏预后研究，这些标准护理包括血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂（ARBS）。该项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心临床研究，入组了4400例伴有CKD的T2D患者，评估了canagliflozin相对于安慰剂预防临床上重要的肾脏和CV预后的疗效和安全性。这些患者估计的肾小球滤过率（eGFR）≥30且<90mL/分钟/1.73平米、存在白蛋白尿（300mg/g<尿白蛋白：肌酐比值≤5000mg/g），所有患者在随机分组之前必须接受ACE抑制剂或ARB最大标签或耐受剂量治疗4周以上。

IDMC在进行预先指定的中期分析中对所得数据进行了审查，数据显示，与安慰剂+标准护理相比，Invokana 100mg+标准护理将主要复合终点（终末期肾病[ESKD]、血清肌酐增加一倍、肾脏或CV死亡）的风险降低了30%。此外结果还显示，Invokana降低了次要CV终点的风险，包括心衰住院风险降低39%。总体而言，与安慰剂组相比，Invokana治疗组的不良事件和严重不良事件相似，但数值较低。Invokana治疗组糖尿病酮症酸中毒和生殖道真菌感染的发生率在数值上高于其他临床试验。此外，在该研究中下肢截肢或骨折没有任何不平衡，并且没有新的安全信号被识别。

强生旗下杨森心血管&代谢全球治疗区域负责人James List博士表示，“随着此次批准，Invokana是目前唯一适用于帮助2型糖尿病降低糖尿病肾病相关风险的药物，包括心衰住院风险。这一重大进展将解决严重的未满足医疗需求，并可能该病全球数百万患有2型糖尿病和糖尿病肾病患者的护理轨迹。”

canagliflozin是一种SGLT2抑制剂类新型降糖药。SGLT2是一种转运蛋白，参与肾脏近端肾小管的葡萄糖重吸收。canagliflozin主要通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而达到降低血糖水平的效果，并且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。与非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的肾脏能够重吸收大量的葡萄糖进入血液，这可能会推高血糖水平。除了明确的降糖效果，canagliflozin还可以降低体重、延缓蛋白尿进展和血压下降等额外获益。

目前，Invokana适应症为：（1）结合饮食控制和运动，降低2型糖尿病成人患者的血糖水平；（2）用于患有心血管疾病的2型糖尿病成人患者，降低主要心血管事件的风险，如心脏病发作、中风和死亡；（3）用于患有2型糖尿病和糖尿病肾病、并且尿液中含有一定量蛋白质的成人患者，降低终末期肾病（ESKD）、肾功能恶化、心血管死亡、心衰住院的风险。

Invokana不适用于1型糖尿病患者或伴有糖尿病酮症酸中毒的患者。该药在18岁以下儿童中的安全性和有效性目前未知。

在中国市场，canagliflozin于2017年9月获批，其品牌名为怡可安®。在单独使用二甲双胍或二甲双胍和磺脲类联合治疗血糖控制不佳时，怡可安可与二甲双胍或与二甲双胍和磺脲类联合治疗，配合饮食和运动，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。