原发性高草酸尿症药申请上市

2019年11月，一款RNAi药物Givlaari（givosiran，皮下制剂）获得美国批准治疗急性肝卟啉症（AHP）成人患者，成为全球获批的第二款RNAi药物，同时也是GalNAc偶联RNA疗法的全球首次批准，标志着精密基因药物开发的一个重大里程碑。

近日，Alnylam公司宣布，已启动向美国食品和药物管理局（FDA）滚动提交研究性RNAi药物lumasiran治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）的新药申请（NDA）。具体而言，Alnylam公司已向FDA提交了非临床部分，并预计在2020年初提交剩余部分。滚动审查允许药企将其新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）中已完成的部分提交给FDA进行审查，而不必等到每个部分都完成后再审查整个NDA或BLA。

Alnylam公司还宣布，FDA已授予lumasiran治疗PH1的儿科罕见病资格。之前，lumasiran在美国和欧盟均被授予了孤儿药资格（ODD）、在美国被授予突破性药物资格（BTD）、在欧盟被授予优先药物资格（PRIME）。Alnylam公司打算在2020年初向EMA提交lumasiran的营销授权申请。

PH1患者面临着反复和痛苦的结石事件，以及肾功能进行性和不可预测的下降，最终导致终末期肾病，需要进行强化透析，作为肝/肾双重移植的桥梁。来自III期ILLUMINATE-A研究（NCT03681184）的结果表明，lumasiran显著减少了肝脏中草酸的生成，可能解决PH1的内在病理生理学问题。如果获批上市，lumasiran将对PH1患者产生有意义的临床影响。

Alnylam公司lumasiran项目副总裁兼总经理Pritesh J.Gandhi表示：“最近lumasiran的III期研究宣布了阳性顶线结果，我们现在很高兴启动NDA提交，这是将这一重要药物尽快提供给患者的一个重要里程碑。我们期待着与FDA合作，为患者带来这种药物，该药预计在2020年底获得批准，前提是进行有利的监管审查。此外，我们很高兴从FDA获得了lumasiran的儿科罕见疾病资格，这体现了该机构关于PH1对儿科患者严重且危及生命的认识。”

ILLUMINATE-A是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在全球八个国家16个临床中心入组了30例年龄≥6岁的PH1患者，这是在PH1群体中开展的最大规模的介入研究。研究中，患者以2：1的比例被随机分配，接受lumasiran或安慰剂治疗。lumasiran按3mg/kg剂量给药，每月一次治疗3个月，然后按每季度一次维持剂量。主要终点是，与安慰剂组相比，lumasiran治疗组在第3至6个月期间24小时尿草酸排泄量与基线相比的百分比变化。

结果显示，研究达到了主要终点（p<0.0001）。此外，该研究在全部6个分层测试的次要终点方面也取得了统计学上显著的结果（p<或=0.001），包括与安慰剂组相比lumasiran治疗组患者达到尿草酸水平接近正常化或达到正常化的患者比例。研究中，没有发生严重的不良事件，lumasiran显示出令人鼓舞的安全性和耐受性，总体情况与I/II期和开放标签扩展研究中观察到的一致。

PH1是一种超级罕见病，由过量的草酸生成导致肾衰竭，具有显著的发病率和死亡率，目前尚无批准的治疗方法。PH1通常在儿童期发病，需要立即进行有效的干预，晚期患者除了透析之外别无选择。

lumasiran是一种靶向羟基酸氧化酶1（HAO1）的皮下注射RNAi药物，开发用于原发性高草酸尿症1型（PH1）的治疗。HAO1编码乙醇酸氧化酶（GO）。因此，通过沉默HAO1和消耗GO酶，lumasiran可抑制肝脏中草酸（直接参与PH1病理生理学的代谢物）的产生并使其正常化，从而潜在地阻止PH1疾病的进展。

lumasiran采用了Alnylam公司最新的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发，该技术可使皮下给药具有更强的效力和持久性，并具有一个宽泛的治疗指数。目前，Alnylam公司正在开展另外两项全球性III期研究：（1）ILLUMINATE-B，评估lumasiran治疗年龄<6岁的PH1患者，预计2020年年中获得结果；（2）ILLUMINATE-C，评估lumasiran治疗伴有晚期肾脏病的所有年龄段PH1患者，预计2021年获得结果。