国际首例！广州医生发现一基因位点突变可能致严重胎儿心脏畸形！

日前，记者从中山大学附属第六医院获悉，该院生殖医学中心梁晓燕教授团队通过体外验证实验，在国际上首次证明了FLNC基因突变导致严重胎儿心脏畸形（法洛氏四联征），并成功运用第三代试管婴儿胚胎植入前遗传学检测-单基因病技术（下称PGT-M），通过对染色体拷贝数的检测、基因致病位点的检测以及家系连锁分析等手段，为因上述原因无奈2次引产的41岁超高龄孕妇进行移植并获得临床妊娠。今年8月17日，产妇剖宫产顺利产下一个6.58斤健康的大胖小子。目前，小宝贝已满月，各项检查均正常。

梁晓燕教授与小美母子合影

3次人流、2次引产，41岁超高龄孕妇陷入生育焦虑

孩子呱呱坠地，能听到第一声响亮的啼哭声是每个家庭最幸福的时刻。然而对于小美（化名）及家人来说，他们经历了太多次从希望到绝望的反复循环。满满一页的“既往病史”，记录了她自结婚到现在，20年间经历了3次人流、2次引产。。。

“在最好的年龄结婚，不曾想到怀孕生子是一条披荆斩棘的坎坷之路，感觉天都要塌了……”小美说道。早年被诊断为“不孕症”的她在2016年开始就在中山六院生殖中心进行两次人工授精，但均未成功；2017年及2019年，小美两次经过一代试管婴儿成功受孕，但均在孕22周左右B超查出胎儿为严重心脏畸形（室间隔缺损、肺动脉狭窄、主动脉骑跨等法洛氏四联征表现），无奈含泪引产。

据介绍，2017年第一胎时，胎儿羊水染色体核型及染色体微阵列检测均未见异常，小美自己也做了心脏彩超检测，亦未见异常，但B超已提示胎儿心脏严重畸形，只能无奈引产；但是2019年怀第二胎相同的B超结果再次出现，这立刻也引起了医生和小美的警惕——第二胎羊水家系全外显子组测序检测发现胎儿携带了FLNC基因的一个未报道过的新的突变位点，该突变遗传自小美。

生殖中心团队对小美第二胎的检测结果数据进行了进一步的分析，并找出其4年前引产的第一胎做过的组织石蜡切片，对石蜡切片中的组织进行DNA提取并进行检测，发现第一次引产的胎儿也携带了该基因突变。

前两次的孕中引产给小美带来了极大的心理阴影，她不敢再贸然怀第三胎。但孩子是一个家庭爱的延续，随着小美的年龄越来越大，她自己也害怕因为年龄问题而永远错失了生育孩子的机会。2021年，不想放弃的小美找到了梁晓燕教授。

两次胎儿严重心脏畸形系基因突变所致？

梁晓燕介绍到，法洛四联症是临床上最常见的先天性发绀性心血管病，患病率估计为 0.02%-0.04%。它的病因通常是未知的，危险因素包括饮酒、患有糖尿病、40 岁以上或在怀孕期间患风疹的母亲，它还可能与唐氏综合症和其他导致先天性心脏缺陷的染色体缺陷或基因突变有关。

生殖中心梁晓燕教授出诊中

仔细查看病史，梁晓燕发现小美并没有任何心脏异常表现。不过在她的追问下，小美回忆起家族中有几位成员患有不同程度的心脏病：小美的妈妈有扩张性心肌病，30多岁起病，57岁时去世；小美的大姨有肥厚性心肌病，经基因检测并未携带FLNC基因突变；小美的小姨有二尖瓣脱垂，30多岁起病，基因检测显示携带FLNC基因突变；小美小姨的女儿30多岁时发现有室间缺损，后做了手术修复，其基因检测同样携带FLNC基因突变。

考虑到患者家系的复杂性：一方面，多位家庭成员患有心脏疾病，但临床表现却不一样；另一方面，携带该基因突变的家族成员从无症状到胎儿期严重心脏畸形均有呈现。梁晓燕教授与方丛主任医师、徐丽南副主任医师及实验室人员经过反复讨论并查阅相关文献及数据库，发现小美携带的该突变位点并未有文献报道过，人群数据库也无记录，其致病性尚不确定。且目前FLNC突变报道的临床表型均在儿童期及成年期，并无该基因变异会导致胎儿期心脏异常的报道。一个难题摆在了医护人员面前：FLNC基因突变是否导致小美两次胎儿严重心脏畸形（法洛氏四联征）的原因尚不明确，这为是否对这对夫妇实施PGT-M进行法洛氏四联征阻断带来困难。

梁晓燕毅然做出决定，考虑到小美已经是41岁的高龄孕妇，卵巢功能在直线下降，如果不尽快进行PGT-M的话，年龄越大，成功的概率就越小。

大鼠心肌细胞图

团队迅速设计了专属的体外验证实验——采用体外培养的大鼠心肌细胞制作了与小美一样有FLNC基因突变的细胞模型，用特殊病毒将异常的基因导入到大鼠的心肌细胞中，并对心肌细胞的蛋白表达以及相关功能进行实验验证，进一步明确了该突变的致病性。经该院伦理委员会同意后，为小美进行了PGT-M的检测，通过对染色体拷贝数的检测、基因致病位点的检测以及家系连锁分析，选择了一枚染色体拷贝数正常并且不携带FLNC基因突变的胚胎进行移植并获得临床妊娠。在2021年12月11日移植了一枚第6天胚胎评分为4BB，同时染色体拷贝数正常并且不携带母源突变的胚胎。

培养室张志强、何姝静技师，检测室王丹丹技师通过家系共分离分析及体外动物细胞实验进行相关验证

过五关斩六将，超高龄妈妈喜获健康宝宝

移植12天后，小美怀着忐忑的心情去验孕，结果阳性，成功迈出了第一步。接下来孕7周的看胎，孕12周的NT筛查，16周的羊水产前诊断染色体核型也都正常，基因检测也显示胎儿不携带FLNC的基因突变。

时间很快到了今年4月28日，孕20多周。因为前2次都是在这个孕周发现胎儿心脏畸形的，因此，小美特别紧张。B超检查结果令人振奋，显示胎儿心脏结构未见明显异常，胎儿大小与孕周相符。小美喜极而泣，过五关斩六将，终于闯过了最难的这一关。接下就是安心等待生产了，由该院产科高羽主任团队为其保驾护航，整个孕期平稳，终于在8月17日，顺利剖娩下一名健康男婴。在新生儿科郝虎主任团队的密切关注下，新生儿各方面都十分健康，心脏B超也显示未见结构异常。

该院产科高羽主任团队为小美进行剖宫产

梁晓燕坦言，FLNC基因突变导致法洛氏四联征的机理仍需要继续研究，但突变位点的确定无疑有着重要意义。

她提醒，38岁以上女性有生育需求的；有过胎停或反复不明原因自然流产；怀孕产检异常，如B超异常等；夫妻双方或双方家族中有单基因病，如地中海贫血、血友病、多囊肾、遗传性耳聋、苯丙酮尿症等的，需注意检查是否存在染色体或基因方面的问题。