Cell子刊：广东省人民医院杨衿记教授课题组肺癌类器官转化研究实现重大突破

肺癌是死亡率第一位的恶性肿瘤，同时发生恶性浆膜腔积液 （MSE，包括胸腔积液、心包积液和腹腔积液等） 的晚期肺癌患者预后更差。近十年来随着精准医学时代的到来，基因检测指导下进行的分子靶向治疗可延长晚期肺癌患者的总生存并改善生活质量，当然，化疗仍然是不可或缺的治疗手段。尽管如此，驱动基因阳性晚期肺癌患者有多个靶向药物可选的情况下，何者是最优选择？靶向治疗后耐药机制不明的患者，选择哪种治疗方案克服耐药性？如何向驱动基因阴性晚期肺癌患者推荐合适的化疗方案？多线治疗后没有标准治疗了，该咋办？肺癌治疗实践中存在诸多难题与挑战。因此，迫切需要建立一个模拟原始肿瘤形态学和基因组特征的体外药敏试验模型来预测肺癌靶向和化疗的疗效，助力临床个性化医疗。

为突破这一瓶颈，广东省肺癌研究所杨衿记教授课题组首次大规模收集晚期肺癌患者的MSE或肿瘤组织构建体外3D类器官（具有和来源组织高度一致的遗传特征和形态结构，实现部分器官功能，被誉为“患者替身”）模型，共获取了214例MSE/肿瘤组织样本进行类器官建模，其中大部分来源于MSE，利用类器官的药物敏感性测试 （LCO-DST）结果来预测临床疗效的准确性。首先，验证类器官在病理和分子特征方面的可靠性，然后根据药物敏感性测试结果制定晚期肺癌的个性化治疗方案，最后评估药敏试验结果与临床肿瘤疗效的一致性。杨衿记教授课题组从2019年11月起致力于3D体外肺癌类器官转化研究，这是全球首项大规模真实世界的肺癌类器官研究队列，探索类器官在晚期肺癌个性化治疗的应用价值。

本研究的图解摘要

本研究成果在专注于转化医学和临床医学的《细胞》（Cell）子刊《细胞报告医学》（Cell Reports Medicine）以研究长文的形式发表，广东省人民医院杨衿记教授作为通讯作者（Lead contact）、吴一龙教授、陈华军主任（共同通讯作者均来自广东省人民医院团队）作为共同通讯作者，广东省人民医院的王涵敏硕士、博士生张婵媛、彭楷程硕士和广东省类器官工程技术研究中心陈泽新博士是共同第一作者。本研究受广东省高水平医院建设项目、国家和省自然科学基金的资助。该研究部分结果的摘要已于2021年被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）收录为壁报，并在权威期刊《Annals of Oncology》增刊上发表。

2023年1月18日，杨衿记教授团队在线上召开创新成果新闻发布会并进行了成果分享。

首先由杨衿记教授进行了主持发言，高度概括了本研究的初衷。接下来由团队主要参与成员张婵媛博士研究生进行本课题的成果汇报，随后由共同通讯作者陈华军主任和共同第一作者陈泽新博士讲述在这项研究中的心得体会。此次参与的媒体有中新社、羊城晚报、广州日报、南方日报、家庭医生在线、医师报，最后各大媒体针对该研究的内容对杨衿记教授课题组成员进行了访问，了解了此课题的研究背景、研究进展和取得的突破性成果：

研究背景

肺癌具有高度的肿瘤异质性，体现了表型和基因型的多样性，这对精准医学或个性化医疗提出了相当大的挑战。因此，各位研究者非常关注建立可靠的临床前模型来评估肿瘤的疗效。 然而，既往传统的体外动物模型建模成功率较低，建模周期漫长，远远满足不了个性化医疗的需求。 基于此，广东省人民医院杨衿记教授课题组从2019年11月起致力于3D体外肺癌类器官模型的建立与转化研究。

研究结果

此项研究收集了107例局部晚期或转移性肺癌患者的214例样本进行类器官建模，成功地培养了162例类器官，总成功率为75.7%（162/214），MSE来源的类器官成功率达81.5%（132/162），显著高于肿瘤组织来源的57.7%（30/52）。为了确保体外模型可以充分反映原始肿瘤的病理表型和基因型，模拟人体器官，本研究进行了病理学和基因组学的验证，类器官样本病理学与人体的一致率为77.6%，基因组学（体细胞突变）的敏感性达到 70.1%，特异性为 97.7%。以上结果证明了类器官可以充分反映其同源组织的病理表型、遗传背景和基因表达谱。在确保体外模型可靠的前提下，用类器官模型替代“人体试药”，进行了基于类器官模型的靶向和化疗药物的敏感性试验来预测临床肿瘤疗效，总体的准确率高达83.3%。迄今为止，这是国际上肺癌类器官领域预测靶向和化疗疗效的最大样本量真实世界研究。同时，该研究报道了两例晚期肺腺癌的典型案例：一例EGFR突变合并原发MET扩增，另外一例EGFR突变合并获得性RET融合。 相比于单一靶向药物，两例患者的药敏结果均显示联合靶向治疗（奥希替尼+赛沃替尼/卡博替尼）的肿瘤控制率更高，蛋白组学分析也同样证实了这一结果，并且在临床治疗中得到证实，两例患者双靶联合治疗均达到了部分缓解（PR）的疗效。

肺癌类器官可以替代患者试药吗？

本研究结果显示，MSE来源的肺癌类器官 （LCO） 建模成功率超过 80%，

LCO 忠实地反映了样本的病理表型和基因组特征，基于 LCO 的药物敏感性测试结果可准确预测肺癌靶向或化疗的临床疗效。尽管如此，本研究是一项单中心回顾性研究，虽然样本量较大，但仍需要多中心前瞻性临床试验进行验证。类器官对于免疫治疗和抗血管生成药物的筛选仍存在一定的局限性，未来需要继续完善培养技术并解决临床应用壁垒。

研究结论

此研究基于肺癌类器官的药敏试验结果准确地预测了该队列晚期肺癌患者抗肿瘤治疗的临床疗效，基于肺癌类器官的药敏试验是晚期肺癌非常有潜力的精准医学或个性化医疗的预测工具，未来仍需要进行前瞻性多中心临床研究验证其应用临床的价值。

参考文献

Han-Min Wang， Chan-Yuan Zhang， Kai-Cheng Peng， et al. Using patient-derived organoids to predict locally advanced or metastatic lung cancer tumor response： a real-world study. Cell Reports Medicine （2022）.

课题组主要成员合照