突破！中肿鼻咽癌多学科团队重塑鼻咽癌临床分期标准新模式

2024-01-19 16:52:33

2024年1月18日，中山大学肿瘤防治中心马骏院士、孙颖、刘立志、陈明远团队鼻咽癌研究成果“EBV相关鼻咽癌第八版TNM临床分期修订”在线发表于国际顶尖肿瘤学期刊《癌症细胞》（Cancer Cell）。该研究基于鼻咽癌临床大数据分析，针对现行国际通用的AJCC/UICC鼻咽癌第八版临床分期系统，首次提出修订建议，有望被新版分期系统采纳，指导未来全球临床治疗。

准确的分期系统是实现精准治疗的充分保证

鼻咽癌的临床分期系统依据患者原发灶（T）、淋巴结转移（N）、远处转移（M）范围分层，用以评估肿瘤进展程度，是制定合理治疗策略的前提和基础。

迄今为止，第八版AJCC/UICC分期标准已应用七年。在此期间，鼻咽癌的影像评估技术及治疗策略有了显著进步和发展，极大改变了患者的预后。但基于目前分期系统，仅部分早期患者可采用单纯放疗，其余患者仍需接受放疗联合化疗的综合治疗，其中需要接受化疗的患者接近90%，治疗相关毒性较大。为有效评估患者真实预后，有力保障鼻咽癌精准治疗的实施，鼻咽癌临床分期系统亟须更新和完善。

TNM分期示意图及基于鼻咽癌第八版分期的治疗策略

抽丝剥茧，精准深耕分期标准研究20载

我国每年新发鼻咽癌病例占全球的47%，华南地区尤为高发。流行区的临床数据资料对完善精准的临床分期至关重要。依托中肿大数据平台，马骏院士团队长期深耕鼻咽癌临床分期标准的相关研究。在过去的二十余年间，鼻咽癌的AJCC分期系统一共做出过9项修订，其中5项修订就是基于马骏院士团队的研究结果。研究成果纠正了30%的患者错误分期，避免了误诊和误治。

该项多中心分期研究共纳入了中肿2016至2017年4485例初诊非转移性鼻咽癌患者，按照2：1随机划分为训练集和内部验证集，同时纳入其他5家中心2015至2018年共计3849例初诊非转移鼻咽癌患者作为外部验证集，用以新版分期模型的构建和验证。研究还纳入了939初诊转移性鼻咽癌患者，用以提供转移性鼻咽癌的分期建议。

随着核磁共振技术的发展，鼻咽癌早期颅底骨质受侵（仅翼突或蝶骨基底受侵）患者的检出率显著提高，占到所有患者的10-20%，原发灶分期为T3患者的20-30%。既往研究报道早期颅底骨质受侵患者预后较好，或可豁免高强度的化疗。本次研究结果显示，早期颅底骨质受侵的T3患者的5年生存率为91.9%，显著优于其余T3患者（88.8%），且与T2患者相似（91.5%）。因此，建议将轻度颅底骨质受侵降为T2。

颈部严重淋巴结包膜外侵（即3级包膜外侵，肿瘤突破淋巴结包膜侵犯淋巴结周围邻近结构）患者往往临床预后较差，治疗后极易发生复发转移。研究发现原淋巴结分期为N1和N2患者中严重颈部淋巴结包膜外侵患者5年生存率分别为82.0%和77.1%，与N3的78.7%接近。因此，建议严重颈部淋巴结包膜外侵升级为N3。

对于转移性鼻咽癌，初诊超过3个远处转移灶或存在肝转移的患者预后明显低于其他初诊转移患者。故而，建议进一步按远处转移灶个数和有无肝转移将M1分为M1a和M1b两期。

新版鼻咽癌解剖结构调整示意图

A早期颅底骨质受侵：仅有翼突或蝶骨基底的颅底骨质受侵

B 3级淋巴结包膜外侵：肿瘤突破淋巴结包膜侵犯淋巴结周围邻近结构

再攀高峰，建立新版分期标准

基于上述结果，根据不同亚组患者的预后不同，并参考治疗原则，马骏院士团队重新构建了新版分期模型：建议将非转移性鼻咽癌定义为I-III期，转移性鼻咽癌归为IV期。其中，T2N0亚组患者的预后因明显优于T1-2N1亚组患者，与T1N0亚组无明显差异，故而推荐将T1N0及T2N0合并成新的IA期，T1-2N1定义为IB期，原第八版的III期和IVA期分别调整为II期和III期，M1a和M1b患者分别归为IVA和IVB期。

新版鼻咽癌分期系统

同AJCC/UICC第八版分期相比，该新版分期系统在风险一致性，风险差异性，预后预测效能以及样本均衡程度方面有明显提升。本次分期将原T3中一部分的低风险患者降为T2期，使这部分患者中的T3N0亚组直接归入IA期，为后续开展临床试验提供基础。该部分患者预后良好，或可采用减毒性治疗，从而改善生活质量。

两版分期在训练集、内部和外部验证集中的比较（数值越小表现越好）

本研究是由中山大学肿瘤防治中心马骏院士团队牵头，联合广西医科大学附属肿瘤医院、湖南省肿瘤医院、中山市人民医院、中南大学湘雅医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院共5家单位共同完成的来自真实世界的多中心临床数据分析。中山大学肿瘤防治中心马骏院士、孙颖教授、刘立志主任医师、陈明远教授为本文通讯作者，杜晓京主任医师、王高远博士、朱小东教授（广西医科大学附属肿瘤医院），韩亚骞教授（湖南省肿瘤医院），雷风教授（中山市人民医院），申良方教授（中南大学湘雅医院），杨坤禹教授（华中科技大学同济医学院附属协和医院）为共同第一作者。

作者简介

通讯作者：马骏

中国科学院生命科学和医学学部院士、中山大学肿瘤防治中心常务副院长、教授、博士生导师，致力于鼻咽癌临床分期、综合治疗及精确调强放射治疗等方面的研究。现任国务院学位委员会特种医学评议组召集人、第八届教育部科学技术委员会生命医学部委员、中国临床肿瘤协会鼻咽癌委员会首任主委、中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会主任委员。以最后/唯一通讯作者在国际医学顶尖刊物发表论文140余篇，其中14篇入选ESI1%高被引论文，2篇入选1‰热点论文；系统性创新性研究成果在国内外广泛推广应用。作为主席领导制定了《中国-美国临床肿瘤学会鼻咽癌诊治指南》，为国际鼻咽癌诊疗提供了“中国智慧”，也是医学领域内首个由中国学者牵头、联合美国学术组织合作制定的国际循证指南。以第一完成人（独立完成单位）获得2项国家科技进步二等奖，并分别各有2项成果共6项入选中国高等学校十大科技进展、中国科协中国生命科学十大进展及中国医学科学院中国医学重大进展，还获得何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家祯生命科学奖及首届全国创新争先奖状等。

通讯作者：孙颖

中山大学肿瘤防治中心副院长，教授，主任医师，博士生导师，致力于“鼻咽癌的精准治疗和人工智能大数据”的系列研究。人社部国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”（2020）、科技部创新人才推进计划中青年科技创新领军人才（2020）。现任中国抗癌协会第九届理事会理事，中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌专委会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会副主任委员等职。近5年来，作为通讯/一作发表高水平论著60余篇（含共同）。主持国家重点研发计划项目及国自然面上项目等多项；申请国家/国际/香港发明专利22项（已授11项）；主持建成的放射治疗数据整合平台、肿瘤医学大数据平台（含鼻咽癌专病数据库）、肿瘤放射治疗靶区及危及器官自动勾画平台均已应用于临床和科研；作为主要完成人之一获国家科技进步二等奖2项，省部级科技奖一等奖7项。

通讯作者：刘立志

中山大学肿瘤防治中心影像科主任医师，博士生导师，致力于影像组学及机器学习在医学影像中的应用研究、鼻咽癌的分期及预后研究等。担任广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员、中国医师协会放射学分会头颈专业委员会委员、中国医疗保健国际交流促进会鼻咽癌防治分会委员等。作为通讯作者/第一作者发表高水平论文47篇；申请专利5项，主持国家级/省部级基金6项。

通讯作者：陈明远

中山大学附属第五医院副院长，教授，主任医师，博士生导师，原中山大学肿瘤防治中心鼻咽科副主任。中国医疗保健国际交流促进会鼻咽癌防治分会副主任委员/秘书长（发起人），广东省抗癌协会鼻咽癌专委会主任委员（发起人），科技部“中青年科技创新领军人才”（2018年），教育部“新世纪优秀人才”（2012年），广东省“杰出青年医学人才”（2018年）。作为通讯作者/第一作者发表高水平论文50余篇。获得国家自然科学基金重点项目等国家级及省级重点项目等资助20余项。

第一作者：杜晓京

中山大学肿瘤防治中心放疗科，主任医师，硕士生导师，致力于鼻咽癌临床分期及中枢神经肿瘤精准放射治疗等方面的研究。作为第一/通讯作者（含共同）发表高水平论文10余篇。现任中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌专委会秘书，广东省抗癌协会放疗专业委员会秘书，广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会秘书等职。主持国自然青年项目、面上项目等多项基金。作为主要完成人，获2021 年度广东省科技进步一等奖。