省医专家：肺结节发展取决于基因种子，可预判肺癌生长趋势

得益于广泛的科普活动和人们健康素养的提升，低剂量胸部CT越来越成为日常体检尤其是肺癌高危群体体检的标配。检查量的激增，也让我国肺结节的检出率不断飙升。数据显示，我国通过筛查发现约有1/3的普通人肺部存在结节，每年新发现或新诊断出的肺结节超过1000万例。然而，有统计数据显示，在筛查出的肺结节中，至少95%是良性的，也就是绝大部分的肺结节不需要进一步诊断和治疗。

广东省人民医院肺癌研究所钟文昭教授领衔的研究团队长期从事深耕早期肺癌影像研究。在既往研究中，钟文昭团队曾指出肺癌的进展有2种发展模式——渐进性和跳跃性。此前，EGFR经典突变（往往表现为混合磨玻璃和实性结节）作为肺腺癌中最常见的突变，已经被广泛研究——EGFR有更大概率出现实性成分，驱动能力中等，在合并TP53等突变时侵袭性进一步增强。

近日，团队在探讨肺结节放射学特征与生物学特性之间的关系方面取得重要进展，发现肺腺癌发生发展趋势取决于关键基因种子，尤其是驱动基因和旁效基因相互作用的模式。

本研究进一步发现KRAS、ALK等驱动突变表现出更强的驱动能力，表现为跳跃性发展，可以独立驱动肿瘤快速进展至高侵袭性状态，预后不良；而BRAF、HER2突变驱动能力较弱，单独出现时肿瘤往往惰性生长，需要协同旁效基因推动肿瘤增殖和进展，表现为渐进性发展。

△肺癌的渐进性进化和跳跃性发展

相关研究成果发表在国际肺癌联盟官方杂志《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology JTO，影响因子21）上。本文第一作者为李泓基博士。

△JTO刊发研究成果的截图

团队基于超过1200例早期肺腺癌患者的影像数据、人工智能结合基因组、转录组和预后信息等信息，构建出了一套分类体系，可以精准地区分早期肺腺癌惰性生长、分化发育、增殖激活和免疫抑制的不同阶段。

团队表示：“这对于肺结节的诊断和治疗具有重要价值，一方面能将需干预肺结节及早地甄别出来，另一方面则可以通过影像可预判早期肺腺癌发生、发展趋势和预后评估。”

对超1200例早期肺腺癌患者深观察 从影像检查中将其区分成不同4组

肺癌是我国乃至全球范围内高发病率和死亡率的危害最大的恶性肿瘤。最新公布的2022年数据显示，我国年新发肺癌病例高达106万，其中非小细胞肺癌的占比达到了85%左右。“肺腺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的类型。根治性手术是非小细胞肺癌的主要治疗方式，较大比例的早期肺癌可直接通过手术切除治愈。”

而肺腺癌在影像学往往表现为不同密度和形态，发展趋势和预后迥异的肺部结节。钟文昭教授介绍，随着高分辨率CT的广泛应用，越来越多的早期肺腺癌病例以肺结节的形式被发现。对于临床医生而言，从影像学检查结果中获得的数据越多，就越有可能实现对肺结节的精准诊疗，进而降低过度诊疗的风险。

在之前的研究中，肺癌临床领域已经有一些研究探索了肺腺癌不同放射学成分对应的潜在分子特征。然而，之前的研究存在诸多不足，还难以在肺结节的放射组学特征与分子特征之间架起桥梁。

为了解决上述问题，钟文昭团队对超过1200例0-IB期肺腺癌患者进行了无监督的一致性聚类分析，将早期肺腺癌根据影像学特点分成了4组，以探讨影像学表现相似的结节在生物学行为上的共性。

从4组患者的临床特征来看，第1组和第4组的女性占比最高，患者也更年轻，吸烟的概率也更低。第1组和第4组中原位腺癌或微浸润腺癌更为常见，IASLC分级为I级（高分化癌，属威胁程度较低的分型）的比例也较高。

从与恶性程度和预后密切相关的实性成分占比的大小来看，第1组最低，实性成分占比仅为0.18；第4组次之，为0.54；第2组和第3组的实性成分占比较高，分别为0.9和0.86。此外，第3组内脏神经周围受侵的频率高于其他各组，而第2组更常观察到经气腔扩散。

在预后上，第1组和第4组类似，预后较好，而另外2组预后较差。不难看出，早期肺腺癌的恶性程度以1→4→2、3的顺序依次递增。

用精准的大数据训练模型 开发出了灵敏的肺结节分类AI

随后，他们利用自己中心和公共数据库中有匹配CT和转录组测序的数据，进一步研究了上述4组患者的分子特征。总体上看早期肺腺癌首先可以根据增殖活性的强弱分成2大类，组2和组3代表了增强活性较强的肺腺癌，预后更差。而组1和组4则代表了低增殖活性的结节，更惰性，手术治疗后复发率低。

对转录组数据的分析说明，研究团队基于影像的分类工具对2个大类做了进一步细分。低增殖活性的肺腺癌中，组1表现为惰性生长，是最惰性的一类，而组4虽然仍维持较低的增殖活性，但已经出现了癌细胞分化发展的特征。在高增值活性的肺腺癌中，组3相比组2，下调了许多和免疫相关的基因。这提示组3和组2的区别主要集中在免疫微环境上。

研究人员利用单样本基因集富集分析（ssGSEA），探索了4组患者的肿瘤免疫微环境。第2组中，活化CD4阳性T细胞的浸润显著高于第1组。与第4组相比，第2组中活化B细胞、活化CD4阳性T细胞和CD56dim自然杀伤细胞的浸润水平增加，而未成熟树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞和浆细胞样树突状细胞的水平显著下降，第2组中免疫系统显著激活。

而第3组虽然与第2组一样，都具有高CTR（实性成分占比）、预后不良和高增殖活性，但是第3组的免疫细胞浸润较少，免疫过程活性较低。不难看出，第3组肿瘤免疫微环境比第2组显示出更强的抑制性。这一结果也说明，基于放射组学的聚类分析可以给肺结节的免疫微环境进行分层。

总的来说，钟文昭团队这项研究基于早期肺腺癌患者的放射学特征和临床数据，构建了一个稳定、精准且灵敏的分类器，可以准确区分不同放射特征的患者，而且可以从分化、增殖和肿瘤微环境等方面有效地区分肺结节是否会发生恶性进展。

研究人员认为，他们的研究成果为肺结节的放射组学特征提供了分子见解，比如惰性型肺腺癌需要弱驱动基因协同旁效基因推动肿瘤增殖和发展，这一研究有利于甄别需要早期干预的肺部结节。