根据药物难治性癫痫定义，诊断时首先强调“正规”应用两种抗癫痫药物无效。正规应用药物是指选药正确，并应用足够的剂量和足够长的时间，如果某种药物的应用未按抗癫痫药物选择原则（见第四章第二节）正确应用或病人因为不能耐受该药物副作用，在未达到药物有效治疗浓度之前停用，此种药物不能视为正规应用。 诊断时强调正规“两种”药物仍有发作的癫痫可诊为药物难治性癫痫，是因为研究显示：未经治疗新诊断的癫痫病人使用第一种单药治疗后有47%能达到无发作，再使用第二种可有13%达到无发作，继续第三种单药治疗时则仅有1%的患者可达到无发作。 在药物治疗过程中出现任何形式的发作（包括先兆），或因睡眠剥夺、月经、发热等因素诱发的发作，均应视为未能达到持续无发作。 在药物治疗后多长时间没有发作，可以认定该药完全控制发作，尚存在争议。一般认为用该药前最长发作间期时长的三倍时间，或12个月无发作（取时间更长的一项作为标准），就可认为该药治疗后发作完全控制。 另外，诊断药物难治性癫痫时还应综合考虑药物副作用、发作对心理、生活和工作及儿童发育的影响等因素。

一般情况下，医生会让患者先后单一使用两种以上的一线抗癫痫治疗。所用抗癫痫治疗均已达到最大耐受剂量。治疗时间合理而治疗无效者。而那些因分型不正确、治疗不合理、剂量不足、时间不够长或根本就没有正规治疗而导致的癫痫反复发作者，不应划为这一类，而应划为医源性(假性)难治性癫痫。 应当注意的是，由于诊断错误，治疗不当，用量不足及依从性差等因素造成的所谓医源性癫痫，如儿童良性部分性癫痫病人应首选丙戊酸类，一些可能降低患儿觉醒度的，如苯巴比妥、卡马西平可能使发作增加。卡马西平对肌阵挛癫痫不但无效，还会使发作增加，其他的因素如患者不按时治疗、酗酒、熬夜等均可使临床发作经久不愈，在临床工作中应注意区分。难治性癫痫在儿童以Lennox-Gastaut综合征为代表，在成人以颞叶癫痫最为常见，仅有20%的颞叶癫痫发作得到控制，明显低于其他类型的癫痫。难治性癫痫的发作类型常见有复杂部分性发作、非典型失神发作、继发泛化性强直一阵挛发作及混合性发作等。 Bwala等认为难治性癫痫的定义应为使用大剂量抗癫痫治疗2~3年仍没有缓解而持续发作的癫痫；Aicardi(1988年)提出了难治性癫痫的六级划分标准，据此标准只有3～6级才能被评定为难治件癌痫0~2级则属于医源性难治性癫痫。

尽管目前癫痫治疗已取得进展，多数癫痫病人的癫痫发作经治疗可得到控制，但仍有10%一20%的病人对癫痫治疗反应差，癫痫发作难以控制，称为难治性癫痫。目前各家对难治性癫痫的定义和理解大多是根据其发作频率以及对抗癫痫治疗治疗反应而定，一般认为，患者虽然经过现行抗癫痫治疗治疗(AEDS)，且剂量已足够，疗程也充分，但是其发作仍不能得到控制，且不能进入真正意义的缓解，或发作控制是建立在严重副反应甚至致残的代价上的，可以认为是难治性癫痫。