进行性痴呆、共济失调和肌阵挛“三联征代表了CJD临床的核心症状。精神混乱和进行性的记忆减退是最常见的早期症状，约出现在70%的病例，所有CJD病例在病程中迟早会出现痴呆。认知障碍最初可以表现为轻度智能减退如注意力涣散或局限于某个初级皮质功能如语言障碍，很快会进展为全面的痴呆，某些病例进展很快，可在数周内完全痴呆。随后出现的是以躯干为主的共济失调，也可出现肢体共济失调和构音障碍。在散发型CJD中，约25%病例在痴呆前发生共济失调，20%以共济失调和痴呆同时起病，而多数病例共济失调发生在痴呆后。在疾病早期，由于共济失调的影响，患者活动受限，易于跌倒。70%病例在疾病的中、晚期可出现单灶或多灶肌阵挛，刺激相关的肌阵挛是疾病中、晚期的特征性症状，惊跳反射样的肌阵挛以声音或其他感觉刺激后肢体的屈曲反射为特征。散发型CJD的典型病程小于6个月，终末期患者呈无动缄默状态，多死于肺炎等并发症。值得注意的是某些临床特征如抑郁、偏执、幻觉或其他精神症状，周围神经病或皮质感觉异常、癫痫、卒中样事件、帕金森症状、失用、眼肌麻痹等也可出现在病程中。临床主要表现为皮质功能损害、小脑功能障碍、脊髓前角损害和锥体束损害等症状及体征。临床可分为3期：①早期表现以精神与智力障碍为主，类似神经衰弱样或抑郁症表现，如情感低落、易疲劳、注意力降低、记忆力减低、失眠、易激动等。②中期同时间随机出现的肌阵挛是此期特征性临床表现。此外，大脑皮质、锥体外系、锥体束及小脑受损的症状交替或相继在此期出现。如大脑度质受损出现的近期记忆力下降、智力障碍、人格障碍，头晕或眩晕，视力模糊等。锥体外系受损的表现为面部表情减少、震颤、动作缓慢、手足徐动、肌张力增高等。小脑受损出现共济失调、步态不稳等。脊髓前角或锥体束损害出现的四肢远端肌萎缩、肌束震颤、肢体瘫痪等。③晚期表现为严重的大脑皮质和脊髓前角病变，如痴呆、四肢僵硬、言语困难，严重者昏迷呈现去皮质状态等。