皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤的诊断主要靠活组织病理检查。最有助于诊断的特点为：结合细胞不典型和病变的结构方式。常需数次活组织检查，在随后标本中瘤细胞不典型性变得较明显时即可确诊。需与下列疾病鉴别：①组织细胞吞噬性脂膜炎：980年首先报告，现多认为与此瘤为同一疾病；②良性反应性脂膜炎(包括结节性红斑、硬红斑)：无不典型淋巴样细胞；③原发性CD30+大细胞淋巴瘤：患者双峰年龄分布，高峰为20～30岁和60～70岁，皮肤结节较浅，呈红或紫色，可破溃，偶或自行消退。常累及淋巴结，细胞浸润常集中于真皮，而累及皮下组织较不明显。瘤细胞主要为大淋巴细胞，有些为多核，胞核往往排列成环状，核仁常明显，胞质丰富；④多形T细胞淋巴瘤，中等大和大细胞型：见于老年人，不伴噬血细胞综合征。瘤细胞主要在真皮。胞核明显不规则、深染，有不同程度明显的核仁，胞质常透明或淡染；⑤血管中心性免疫增殖性损害：此概念由Jaffe985年提出，包括鼻部和鼻型自然杀伤细胞(NK/T)T细胞淋巴瘤(NNK/TL)、淋巴瘤样肉芽肿病等，病变特征为血管中心性和破坏性不典型淋巴样细胞浸润，常见广泛坏死和核碎裂。NNK/TL与EB病毒(EBV)相关。NK/TL不典型细胞无克隆性TCR基因重排，CD56+，而本病的瘤细胞示克隆性TCR基因重排，与EBV无关。