间质性膀胱炎患者尿液均正常，感染并非膀胱壁纤维化的主要病因，有学者认为盆腔外科手术或感染产生的淋巴管梗阻是其病因，而许多患者没有这样的病史。亦有学者提出是由于血栓静脉炎伴膀胱或骨盆内脏器急性感染，或由于精神冲动产生长期小动脉的痉挛所致，还可能与内分泌因素有关。目前，大量的证据认为间质性膀胱炎是一种自体免疫胶原性疾病。对肥大细胞和膀胱表面氨基酸糖甙在间质性膀胱炎中的作用受到注意，一些研究人员正着手进行这方面的研究。

本病病因迄今仍不十分清楚，有以下假说：①血管、淋巴管阻塞，曾设想膀胱纤维化是由于盆腔手术或感染引起膀胱壁内淋巴管阻塞和引起栓塞性脉管炎或由于血管炎所致持久性小动脉痉挛所致，但缺乏足够的证据。②感染，曾提出过细菌、病毒或真菌感染可能是IC的病因，但还没有在IC患者中检出上述3种病原体的报道。③神经体液因素，肥大细胞在IC病人膀胱固有膜和逼尿肌中增多，寒冷、神经肽、药物、创伤、毒素等可活化肥大细胞，释放血管活性物质可致敏感觉神经元，后者进一步通过释放神经递质或神经肽活化肥大细胞；肥大细胞也可直接引起血管扩张或膀胱黏膜损害引起炎症。④免疫因素，该病对皮质醇治疗反应良好，部分病人血中可检测到抗膀胱黏膜抗体，不少学者还发现对血管抗原产生的自身免疫性抗体或免疫复合物沉积在血管壁激活补体系统参与了IC发病。⑤黏膜通透性，推测IC是由膀胱上皮的功能不良引起，其通透性增加并使尿液通过移行上皮漏入到膀胱壁，引起膀胱炎症。有人证实IC病人膀胱表层上皮内TH蛋白增多，提示黏膜的通透性增加。