胰岛素应用与肿瘤风险之间的关系

近日，欧洲糖尿病研究学会（EASD）的官方期刊《糖尿病学》（Diabetologia）刊登了4项回顾性队列研究，初步探讨了胰岛素应用与肿瘤风险之间的关系。其中3项研究的结果提示甘精胰岛素的应用可能与糖尿病患者的肿瘤风险增加相关，从而引发了医学界和公众对于甘精胰岛素安全性的关注。

鉴于甘精胰岛素在全球（包括中国）范围内广泛用于1型和2型糖尿病治疗，有必要对这4项队列研究进行更深入的解读，并结合其他研究数据，对甘精胰岛素临床使用的安全性做出客观评价。

胰岛素使用与肿瘤发生风险的研究初衷

2型糖尿病与胰腺癌、直肠癌、乳腺癌等多种肿瘤的发生风险增高相关，但原因尚不清楚。一种病因假设是，增加2型糖尿病发病风险的生活方式（如高脂、高热量饮食）改变也同时增加肿瘤发生风险。肥胖和超重是发生胰腺癌、直肠癌、乳腺癌等肿瘤的重要危险因素，但其与上述肿瘤发生风险的相关性尚不清楚。基于流行病学和体外细胞学研究，人们曾假设，与肥胖和超重相关的胰岛素抵抗所导致的高胰岛素血症可促进肿瘤生长。但因肿瘤发生机制非常复杂，体外细胞学试验结果不能代表肿瘤在体内具有相似的发生机制。

探讨胰岛素使用是否与肿瘤发生风险相关具有重大临床意义。1型糖尿病患者内源性胰岛素绝对缺乏，控制高血糖所需要的胰岛素与生理剂量相当。而2型糖尿病患者内源性胰岛素绝对量往往并无明显减少，但因胰岛素抵抗而存在胰岛素相对不足。许多接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者体内胰岛素经常处于较高水平。因此，如果体外试验显示胰岛素可促进肿瘤生长，在2型糖尿病患者中使用胰岛素能否增加肿瘤发生风险就成为一个重大的临床科学问题。

一些新型胰岛素类似物因氨基酸结构改变而与人胰岛素不同，导致其与胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受体结合力异于人胰岛素。体外研究曾发现，某些胰岛素类似物可增加细胞表面大量表达IGF-1受体的肿瘤细胞的有丝分裂活

胰岛素使用与肿瘤发生风险的研究方法

对于胰岛素及其类似物的长期应用是否增加肿瘤发生风险的问题，虽然可通过体外研究或动物实验进行探索，但最终答案还须在临床研究中证实。理想的临床研究应设计为前瞻性随机对照研究（RCT），将糖尿病患者随机分为胰岛素与非胰岛素血糖控制组来观察组间肿瘤发生风险的差别。因肿瘤发生率低，需要在大样本中长期观察才有足够的检验效力。非胰岛素治疗组因血糖控制的需要也可能转为胰岛素治疗，也会带来结果的不确定性。

在没有RCT证据的情况下，设计和执行均较好的前瞻性队列研究可也为胰岛素应用与肿瘤发生风险的关系提供一定证据。因前瞻性队列研究可系统收集肿瘤发生相关的危险因素（如肿瘤的家族史、个人史、生活方式、体重、生育和哺乳史等）和肿瘤相关生物标志物数据，在分析时可以在一定程度上弥补非随机分组带来的研究偏差。

回顾性队列研究也是可选的研究设计，但因建立队列最初的目的往往与观察胰岛素治疗的临床结局无关，对胰岛素的暴露剂量很可能缺少系统和准确的记录，在分析中会对探讨胰岛素应用与肿瘤发生风险间的因果关系产生严重干扰。因此，美国糖尿病学会（ADA）的证据分级系统将良好的RCT研究结果所产生的证据列为A级，良好的前瞻性队列研究结果所产生的证据属于B级，而良好的回顾性队列研究结果仅为C级证据。

甘精胰岛素与肿瘤发生风险的相关研究

《糖尿病学》杂志近期发表的4项研究均属于回顾性队列研究，其数据均来自医疗保险数据库和其他临床登记数据库的历史记录。

德国研究发现，甘精胰岛素组患者的肿瘤发生风险较人胰岛素组低，但按治疗剂量进行校正后发现，与人胰岛素组相比，甘精胰岛素组随剂量的增加肿瘤风险有显著增加的趋势。作者指出，该研究没有进行随机分组，许多潜在因素如胰岛素抵抗、体质指数、糖尿病病程等数据缺失，因此研究有一定局限性。作者提出可以通过前瞻性研究来进一步明确甘精胰岛素应用与肿瘤发生风险间的因果关系。

瑞典研究显示，与单用其他胰岛素相比，甘精胰岛素联合其他胰岛素不增加任何肿瘤风险，单用甘精胰岛素仅与乳腺癌风险增加相关，与其他肿瘤发生风险无关。在女性患者中，单用甘精胰岛素或联用其他胰岛素者，死亡风险较单用其他胰岛素者显著降低。研究未发现肿瘤发生率随甘精胰岛素剂量的增加而显著增加。作者认为这些结果有很大的偶然性，不能确立甘精胰岛素与肿瘤发生间的因果关系。

苏格兰研究发现，只有固定队列中单用甘精胰岛素者肿瘤风险增加，但联合其他胰岛素时风险不增加，而在胰岛素队列中与单用其他胰岛素相比，无论单用甘精胰岛素还是联用其他胰岛素，特定部位肿瘤（包括乳腺癌）或总体肿瘤发生率均无显著差异。作者认为此结果很可能由分组偏差导致，而不是甘精胰岛素的效应。

英国研究发现胰岛素类似物和肿瘤发生风险无任何相关性，甘精胰岛素较其他胰岛素不增加肿瘤发生风险。

上述研究间和各研究内部有许多矛盾之处。首先，与德国研究不同，英国研究发现甘精胰岛素与任何肿瘤风险不相关，瑞典研究未发现甘精胰岛素日剂量的增加与肿瘤发生率相关。其次，在同一研究中，单用甘精胰岛素或联用其他胰岛素时对肿瘤发生风险的影响不一致。这些结果间的矛盾使研究的可信度显著降低。

对于回顾性研究，由于样本并非随机分组从而难以排除混杂因素的干扰，因数据记录的欠缺，在分析时也无法对混杂因素进行全面校正。因此往往产生错误的结论。医学史上最著名的例子是雌激素替代治疗。回顾性研究显示，雌激素可能降低冠心病的发病风险，而这一结论却最终被RCT所否定。RCT研究显示，雌激素不但不能降低冠心病发病风险，反而使风险增加。

已进行了5年多的大型RCT研究ORIGIN（甘精胰岛素初始干预减少终点研究）入选12000多例患者，旨在验证甘精胰岛素对心血管风险的影响。上述四项研究发表后，研究者分析了ORIGIN研究不同治疗组的现有肿瘤数据，未发现值得担忧的问题。

同样，在长期视网膜病变RCT研究中，1017例2型糖尿病患者随机接受甘精胰岛素组或中性鱼精蛋白（NPH）胰岛素随访4年，结果显示甘精胰岛素不加速眼底病变，两组间肿瘤发生率无差异。

各权威机构对4项研究发表声明

在进行深入分析与评估后，全球各主要糖尿病学会和药品监管机构相继针对4项研发表声明。

ADA、国际糖尿病联盟（IDF）、美国临床内分泌医师协会（AACE）、欧盟药品管理局（EMEA）和美国FDA均指出，这些研究的方法有明显缺陷，结果不一致，不具结论性，不建议更换现有的任何胰岛素治疗，糖尿病患者如有疑问应咨询医生。

中华医学会糖尿病学分会在7月24日发表的声明中同样强调，这些文章采用的研究方法存在局限性，数据可能有潜在偏倚，且研究结果相互矛盾。因此根据目前的信息，不能得出具有临床指导意义的结论，糖尿病患者在获得进一步信息之前不要停止目前的胰岛素治疗。

由此可见，各权威学会和监管机构对4项研究中存在的明显缺陷均有清晰的认识，并持谨慎的怀疑态度，其声明的一致之处是，4项研究的数据不足以指导临床，也不建议改变现有的胰岛素治疗方案。

结语

近期发表的4项回顾性队列研究内部和各项研究间存在矛盾，证据的整体水平尚不足以达到ADA指南C级证据的水平。对于胰岛素类似物与肿瘤发生风险之间的关系，尚无前瞻性队列研究提供的B级证据。现有RCT研究的初步结果未发现应用甘精胰岛素与肿瘤发生风险相关。然而，长期视网膜病变研究的主要终点不是肿瘤发生风险，而ORIGIN研究正式结果也尚未公布，因此目前仍缺乏这方面的A级证据。专家共识不承认近期回顾性队列研究数据具有临床指导意义，均不建议改变目前的胰岛素治疗方案。

目前糖尿病治疗决策仍应继续按照相关指南的建议进行。在中国糖尿病指南中，基础胰岛素（包括甘精胰岛素）是口服药物降糖不达标时进行联合治疗的首选用药，也是胰岛素强化治疗的基础用药。