主动脉瓣钙化的发病机制

钙化性主动脉瓣疾病的病理特征主要是瓣叶的局灶性钙化和广泛纤维性增厚。传统观念认为钙化性主动脉瓣疾病是“退行性”改变，是机体老化的一种体现，是退行性钙磷沉积不可修复的过程，其瓣膜的破坏是由于机械性磨损所致。最近的研究发现，钙化性主动脉瓣疾病的发病早期与动脉粥样硬化的病变十分相似；而晚期则与骨形成类似，在钙化的瓣膜中有常板层骨形成，软骨内骨化类似于正常骨折的修复。在钙化性主动脉瓣疾病 的瓣膜中，可能存在着一个复杂的多步骤内在机制发挥作用，即钙化性主动脉瓣疾病的发展可能是高度调节的自主过程，而并非年龄导致的不可避免的结果，病变有可能通过药物逆转。下面我们从临床、基础两方面总结一下钙化性主动脉瓣疾病的发病机制。

（1）临床流行病学分析显示钙化性主动脉瓣疾病的临床危险因素与冠心病相似，包括高龄、高血压、男性、吸烟、高胆固醇血症、肥胖、糖尿病、代谢综合征、肾功能衰竭等。这也从临床角度佐证了钙化性主动脉瓣疾病发病机制与动脉粥样硬化相似的观点。然而，钙化性主动脉瓣疾病的发病还与骨质疏松、钙磷代谢及其调节激素（维生素D及甲状旁腺素）水平密切相关，显示钙化性主动脉瓣疾病发病与动脉粥样硬化又有不同之处。法国一项研究显示，钙化性主动脉瓣疾病具有家族聚集性，提示钙化性主动脉瓣疾病还与遗传有关系]。一些研究还显示，钙化性主动脉瓣疾病与维生素D受体、雌激素受体、载脂蛋白E4和白介素-10的基因多态性及NOTCH1基因变异有关。

（2） 主动脉瓣钙化及钙化性主动脉瓣狭窄都是进展性的疾病，主动脉瓣钙化被认为是钙化性主动脉瓣狭窄前期阶段的，能逐渐进展为钙化性主动脉瓣狭窄。而钙化性主动脉瓣狭窄会逐渐进展，使得瓣膜面积逐渐变小，主动脉瓣压差逐渐增加。Rosenhek[26]入了176名无症状的轻中度钙化性主动脉瓣狭窄患者，经过5年随访后，有46%患者进展为重度钙化性主动脉瓣狭窄。钙化性主动脉瓣疾病发病机制可以归纳为：①早期为内皮细胞功能障碍、凋亡及脂质沉积（类似于动脉粥样硬化）。钙化性主动脉瓣疾病早期病变组织学的特点是氧化低密度脂蛋白的内皮下的积累、血管紧张素Ⅱ的高表达及由T淋巴细胞和巨噬细胞介导炎症。②而疾病进展机制包括：骨桥蛋白、骨钙蛋白、骨形态发生蛋白-2表达的增加，这些因子介导了组织的钙化及瓣膜中软骨或骨组织的形成；炎症信号通路的激活，包括肿瘤坏死因子-α、肿瘤生长因子-β、补体系统、C-反应蛋白和白细胞介素-1β的表达；细胞外基质的重塑及瓣膜纤维性增生，包腱糖蛋白C的积聚和基质金属蛋白酶2和碱性磷酸酶活性的上调； 在Wnt3-Lrp5-β连环素信号通路的介导下，成纤维细胞向成骨细胞产生了表型转化；微血管的新生及血管生长因子在钙化的瓣膜中大量表达，为软骨内成骨创造了条件，同时，新生的血管可能还是炎性细胞、脂质浸润的有利通道。