高甘油三脂血症的病因解析

　　糖类物质摄入过量，肝脏甘油三酯合成增加，或脂肪组织中内源性甘油三酯代谢迟缓，诱发本病，很多病人肥胖和(或)酗酒。它是一种常由糖类促发的高β-脂蛋白血症。是最常见的类型，成年发病。呈常染色体隐性遗传，但外源性因子起着重要作用。40%病例有高尿酸血症，90%病人有隐性糖尿病。

　　高甘油三酯血症的病因

　　常见病因有糖尿病、甲状腺功能低下、肥胖、饮酒、肾病综合征及服用某些药物如β受体阻滞剂、利尿剂、雌激素、糖皮质激素、免疫抑制剂、三苯氧胺、抗精神病药物及蛋白酶抑制剂等。少见的原因包括肢端肥大症、糖原累积症、垂体功能减退症、先天性或获得性脂肪代谢障碍及系统性红斑狼疮等。

　　继发性高甘油三酯血症

　　许多代谢性疾病、某些疾病状态、激素和药物等都可引起高甘油三酯血症, 这种情况一般称为继发性高甘油三酯血症。

　　(一)、糖尿病: 依据最简单分型方法可将其分为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。不同类型糖尿病中高甘油三酯血症的发病机理不同。在未控制的IDDM及酮症患者中, 由于重度胰岛素缺乏常伴有显著的高甘油三酯血症。这是由于脂蛋白脂酶的活性受抑制, 使CM在血浆中聚积的结果。通常NIDDM患者胰岛素水平高于IDDM患者, NIDDM患者的高胰岛素血症常引起内源性胰岛素过度分泌以补偿原有的胰岛素抵抗, 这种严重的高胰岛素血症因其对脂蛋白脂酶的激活作用明显减弱而引起甘油三酯水平升高。

　　(二)、肾脏疾病: 虽然肾脏疾病如肾病综合征最常伴发的血脂异常是高胆固醇血症, 但是高甘油三酯血症也不少见。肾脏疾病时的血脂异常发生机理主要是因VLDL和LDL合成增加, 但也有人认为可能与这些脂蛋白分解代谢减慢有关。

　　(三)、甲状腺功能减退症: 此症常合并有血浆甘油三酯浓度升高。这主要是因为肝脏甘油三酯酶减少而使VLDL清除延缓所致, 并可能同时合并有中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotien, IDL)产生过多。

　　(四)、肥胖: 在肥胖患者中, 由于肝脏过量的合成载脂蛋白B因而使VLDL的产生明显增多。此外, 肥胖常与其他代谢性疾病共存。腹部肥胖者比臀部肥胖者甘油三酯升高更为明显。

　　(五)、脂肪营养不良(脂肪代谢障碍): 是一种罕见的代谢性疾病, 其特点是身体某一特殊区域的脂肪减少并伴有高甘油三酯血症, 其发病机理尚不清楚。它可能是由于脂肪组织中脂蛋白脂酶减少或肝脏合成VLDL增加所致。

　　(六)、高尿酸血症: 大约有80%的痛风患者有高甘油三酯血症, 反之, 高甘油三酯血症患者亦有80%有高尿酸血症。这种关系也受环境因素影响, 如过量摄入单糖、大量饮洒和使用噻嗪类药物。

　　(七)、糖元累积症(glycogen storage disease)(I型): 这种疾病是以葡萄糖-6-磷酸酶缺乏为特征, 患者对低血糖很敏感。当低血糖症发生时, 为补充能量的需要而动员脂肪组织, 则自由脂肪酸的浓度和VLDL中的甘油三酯成分增加。

　　(八)、异型蛋白血症(paraproteinemias): 这种情况可见于系统性红斑狼疮或多发性骨髓的患者, 由于异型蛋白抑制血浆中CM 和VLDL的清除, 因而引起高甘油三酯血症。

　　(九)、性激素的影响: 雌激素对血脂的影响是双重性的。在绝经后的妇女, 血浆中的胆固醇会增加。然而, 雌激素本身则能降低血浆脂酶的活性(特别是肝脏甘油三酯脂酶), 因而可妨碍循环血液中的CM和VLDL清除。

　　(十)、营养因素: 许多营养因素均可引起血浆甘油酯三水平升高。大量摄入单糖亦可引起血浆甘油三酯水平升高, 这可能与伴发的胰岛素抵抗有关; 也可能是由于单糖可改变VLDL的结构, 而影响其清除速度。

　　饮食的结构也对血浆甘油三酯水平升高有影响。我国人群的膳食是以高糖低脂为特点, 有调查表明, 糖占总热量76-79%, 脂肪仅占8.4-10.6%, 而高脂血症的发生率达11%, 以内源性高甘油三酯血浆为最多见。有研究结果提示, 进食糖量的比例过高, 引起血糖升高, 剌激胰岛素分泌增加, 出现高胰岛素血症。后者可促进肝脏合成甘油三酯和VLDL增加, 因而引起血浆甘油三酯浓度升高。此外, 高糖膳食还可诱发Apo CIII基因表达增加, 使血浆Apo CIII浓度增高。已知Apo CIII是脂蛋白酯酶的抑制因子, 血浆中Apo CIII增高可造成脂蛋白酯酶的活性降低, 继而影响CM和VLDL中甘油三酯的水解, 引起高甘油三酯血症。

　　饮酒对血浆甘油三酯水平也有明显影响。在敏感的个体, 即使中等量饮酒亦可引起高甘油三酯血症。酒精可增加体内脂质的合成率, 减少氧化脂肪酸的比例, 并增加酯化脂肪酸的比例。此外, 酒精还可降低脂蛋白酯酶的活性, 而使甘油三酯分解代谢减慢。

　　(十一)、药物的影响: 很多药物可减轻或加重高甘油三酯血症, 其中最见的两类药物是抗高血压药物和类固醇激素。选择性β阻滞剂(如metoprolol、atenolol、practolol)对甘油三酯的影响较非选择性β阻滞剂弱。其他两种常用抗血压药物是钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂, 他们对血脂无不良影响。

　　对血浆甘油三酯有明显影响的另一类药物是类固醇激素, 其中最常用的是雌激素。不管是用于激素替代治疗还是制成口服避孕药, 均使血浆甘油三酯水平升高,特别是对已有高甘油三酯血症的患者, 其作用更为明显。糖皮质激素也可增加血浆甘油三酯浓度。

　　(十二)、生活方式: 习惯于静坐的人血浆甘油三酯浓度比坚持体育锻炼者要高。无论是长期或短期体育锻炼均可降低血浆甘油三酯水平。锻炼尚可增高脂蛋白脂酶活性, 升高HDL水平特别是HDL2的水平, 并降低肝脂酶活性。长期坚持锻炼, 还可使外源性甘油三酯从血浆中清除增加。

　　吸烟也可增加血浆甘油三酯水平。 流行病学研究证实, 与正常人平均值相比较, 吸烟可使血浆甘油三酯水平升高9.1%。然而戒烟后多数人有暂时性体重增加, 这可能与脂肪组织中脂蛋白脂酶活性短暂上升有关, 此时应注意控制体重, 以防体重增加而造成甘油三酯浓度升高。

　　基因异常所致血浆甘油三酯水平升高

　　(一)、CM和VLDL装配的基因异常: 人类血浆Apo B包括两种, 即Apo B48和Apo B100, 这两种Apo B异构蛋白是通过Apo B mRNA的单一剪接机制合成。Apo B100出现在LDL中, 通过肝脏以VLDL形式分泌。而Apo B48则在肠道中合成, 并以CM的形式分泌。由于Apo B在剪接过程中有基因缺陷, 造成CM和VLDL的装配异常, 由此而引这两种脂蛋白的代谢异常。

　　(二)、脂蛋白脂酶和Apo CII基因异常: 血浆CM和VLDL中的甘油三酯有效地水解需要脂蛋白脂酶和它的复合因子Apo CII参与。脂蛋白脂酶和Apo CII的基因缺陷将导致甘油三酯水解障碍, 因而引起严重的高甘油三酯血症。部分Apo CII缺陷的患者可通过分析肝素化后脂蛋白脂酶活性来证实。

　　(三)、Apo E基因异常: Apo E基因变异, 可使含有Apo E的脂蛋白代谢障碍, 这主要是指CM 和VLDL。CM的残粒是通过Apo E与LDL受体相关蛋白结合而进行分解代谢, 而VLDL则是通过Apo E与LDL受体结合而进行代谢。Apo E基因有三个常见的等位基因即E2、E3和E4。Apo E2是一种少见的变异, 由于E2与上述两种受体的结合力都差, 因而造成CM和VLDL残粒的分解代谢障碍。所以Apo E2等位基因携带者血浆中CM和VLDL残粒浓度增加, 因而常有高甘油三酯血症。

　　原发性高甘油三酯血症的临床分型

　　(一)、乳糜微粒血症(I型高脂蛋白血症): 正常人禁食12小时后, 血浆中已几乎检测不到CM。但是, 当有脂蛋白脂酶和/或Apo CII的缺陷时, 将引起富含甘油酯的脂蛋白分解代谢障碍, 且主要是CM代谢障碍为主。造成空腹血浆中出现CM。家族性脂蛋白脂酶缺乏是一种常染色体的隐性遗传性疾病。杂合子显示脂蛋白脂酶活性降低50%, 但血浆甘油三酯水平正常或仅轻度升高。

　　(二)、V型高脂蛋白血症: 与I型高脂蛋白血症相比较, V型高脂蛋白血症患者的空腹血浆中乳糜微粒升高的同时伴有VLDL浓度升高。鉴别I型和V型高脂蛋白血症很困难, 最大的区别是V型高脂蛋白血症发生年龄较晚, 且伴有糖耐量异常。V型高脂蛋白血症的基因缺陷尚不清楚。

　　(三)、肝脂酶缺乏: 这种情况也命名为高α甘油三酯血症(hyperalphatriglyceridemia)。富含甘油三酯的HDL大量积聚, 患者表现角膜弓(corneal arcus)病变, 疹性黄色瘤, 掌纹改变以及冠心病。肝脏甘油三酯脂酶缺乏的患者血浆脂蛋白异常有两种情况: (1)HDL颗粒很大且大部分由甘油三酯构成; (2)VLDL残粒在血浆中积聚。肝脂酶缺乏的基本原因尚不清楚。临床上可通过测定肝素化后血浆中该酶的活性显著降低而诊断此症。

　　(四)、家族性异常β脂蛋白血症: 亦称为III型高脂蛋白血症, 是由于Apo E的基因变异, 造成含Apo E的脂蛋白如CM、VLDL和IDL与受体结合障碍, 因而引起这些脂蛋白在血浆中聚积, 使血浆甘油三酯水平明显升高。

　　(五)、 家族性高甘油三酯血症: 若具备下述标准可诊断本症: (1)病人有单纯性血浆甘油三酯浓度升高(>2.26mmol/或>200mg/dl), 而血浆胆固醇浓度<5.18mmol/L(<200mg/dl); (2)家族其他成员中也出现单纯性高甘油三酯血症; (3)家族其他成员中而无其他类型的高脂蛋白血症。该病是常染色体显体遗传。原发性高甘油三酯血症是因过量产生VLDL引起, 但肝脏增加VLDL合成的生化机理尚不清楚。

　　(六)、家族性混合型高脂血症: 这是一种最常见的高脂血症类型, 主要表现为血浆胆固醇和甘油三酯浓度同时升高, 其家族成员中常有多种不同的高脂蛋白血症表型存在。该症的主要生化特征是血浆Apo B水平异常升高。脂蛋白体内代谢动力学研究认为血浆Apo B浓度升高是由于合成增加而不是分解代谢降低的结果。家族性混合型高脂血症的分子缺陷尚待进一步研究。

　　(七)、HDL缺乏综合征: 这见于一组疾病如鱼眼病(fish-eye disease)、Apo A-I缺乏或Tangier病。大多数受累患者中, 血浆甘油三酯仅轻度升高[2.26-4.52 mmol/L(200-400mg.dl)], 而血浆HDL-C浓度则显著降低。患者都有不同程度的角膜混浊, 其他临床表现包括黄色瘤(Apo A-I缺乏症)、肾功能不全、贫血(fish-eye disease)、肝脾肿大、神经病变或扁桃体异常(Tangier病)。

　　(八)、家族性脂质异常性高血压(familial dyslipidemic hypertension): 这是近年来提出的一个新的综合病症, 主要表现为过早发生家族性高血压伴富含甘油三酯的脂蛋白代谢异常。本综合征发生在15%或更多的高血压患者中。其确切的遗传基因缺陷有待进一步研究澄清。