我们步入了心力衰竭治疗的黄金时代

安德鲁·科茨（AndrewCoats）医学博士：大家好，我是安德鲁·科茨，澳大利亚墨尔本莫纳什大学和英国沃里克大学的心脏病学教授。欢迎参加这个名为“SGLT2抑制剂数据回顾：HFrEF的新进展的讨论。今天和我一起讨论的是贾韦德·巴特勒，帕特里克（JavedButler）教授。他是PatrickH.Lehan心血管研究的主席，密西西比大学医学中心医学系主任。欢迎你，贾韦德

贾韦德·巴特勒（JavedButler）医学博士：非常感谢。很高兴来到这里。

科茨博士：在接下来的15分钟里，我们要讨论钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂治疗射血分数降低（HFrEF）心力衰竭的关键信息。

我首先要问的是，你认为在过去几年中HFrEF治疗方面最重要的进展是什么？

过去几年里治疗HFrEF的试验数量惊人

巴特勒教授：在过去的几年里，我们有很多的治疗方法都取得了积极的效果。

我们从2015年开始，使用PARADIGM-HF研究中的缬沙坦/沙库巴曲。随后，我们医院参加了PIONEER-HF研究。有2个SGLT2抑制剂试验——1个使用恩格列净（EMPEROR-Reduced），1个使用卡格列净（DAPA-HF）。然后我们又做了一些其他的研究，研究一些其他的患者群体——如VICTORIA试验针对恶化的心力衰竭（HF）人群，以及应用Omecamtivmecarbil（选择性心肌肌球蛋白激动剂）的GALACTIC-HF试验。GALACTIC-HF研究的结果是阳性的，主要针对射血分数（EF）低于35%的患者。新近还进行了一系列的试验，包括心脏瓣膜疾病的试验，我们也在等待AFFIRM-AHF的结果，一项急性心衰住院伴铁缺乏（ID）的患者，病情稳定后接受羧基麦芽糖铁（FCM）的试验。

科茨博士：那都很好！但是所有这些新的临床试验将如何影响HFrEF患者的管理？

巴特勒教授：长话短说，我们有很多试验，很多数据。我们正在步入一个多药治疗的时代。毫无疑问，现在我们真正关心的是多药联合治疗心衰。问题是在临床中如何实践？我可以提出我的意见，但大家都在等待指南，看指南会说些什么。

基本上，现在发现可以通过4个途径治疗HFrEF—第一个途径是RASI和血管紧张素受体-脑啡肽酶（neprilysin，NEP）抑制剂（ARNI），其它途径有以证据为基础的β受体阻断剂（BBs）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）和SGLT2抑制剂。所有这些药物的组合，已被证明能显著提高患者的发病率和死亡率。

这些就是治疗HFrEF患者的基础疗法。在特定的情况下，你可以继续使用其他疗法。其中一些将根据我们现在所说的spendingfunction进行调节——基于患者的血压（BP）、血钾、血清肌酐（SCr）和心率。药物的剂量有些可能更高，有些可能更低，但最重要的是我们需要使用这四种基础疗法然后根据需要使用附加的疗法。

安德鲁，现在轮到你回答几个问题了。EMPEROR-Reduced试验的结果最近出来了。

你能不能告诉我们一些结果以及它如何驱动另一个SGLT2抑制剂治疗HFrEF的试验，即DAPA-HF的？

科茨博士：一个月前刚发表的EMPEROR-Reduced试验你都快忘了。在过去的12到15个月里，治疗HFrEF的试验数量是惊人的。这是近30年来HF最重要的一年。

这项新发表的研究是建立在5、6年前发表的EMPA-REG试验的基础上的。EMPA-REG结果试验是一场革命，因为它是第一个在2型糖尿病（T2D）患者的CV死亡率和心衰住院率（HHF）方面显示出显著益处的糖尿病干预试验。

EMPEROR-Reduced试验入选了3730名有或没有糖尿病的HFrEF患者。CV死亡率和HHF的复合终点显著降低（25%），总HHF下降30%。它也明显改善了肾脏功能。估算的肾小球滤过率（eGFR）的年下降率与对照组相比减慢了75%（-0.55单位/年比-2.28单位/年），均极为显著。EMPEROR-Reduced试验支持早期的DAPA-HF试验的结果，正如DECLARE-TIMI58支持EMPA-REG结果试验的结果一样；因此，毫无疑问，这是一个重大突破性试验。

是否存在不建议使用SGLT2抑制剂的某些HFrEF患者？

巴特勒教授：贾韦德，是否存在某些HFrEF患者的群体还未经研究而不建议使用SGLT2抑制剂；或进行了研究，但结果确实不一致，如基于年龄、种族、肾功能或是否患有糖尿病？

科茨博士：答案是否定的。在这项研究中，没有患者没有获得明显的益处。我不是指个别病人，但你看不到没有获益患者的特征。所有预先设定的亚组基本上都有相同的益处-年龄，背景治疗，心衰的严重程度，是否有最近的心衰住院治疗，在所有这些人群中都看到了益处。

SGLT2抑制剂的使用简单，单次给药，无需上调剂量，相对较少的禁忌症。显然，我们必须重视eGFR。所有的试验都有一个临界值。在EMPEROR-Reduced试验中eGFR降低了20ml/min/1.73m2；它真的进入了我们以前没有进入过的领域，我们看到了好处。这一数据得到了达格列净、DAPA-HF和DAPA-CKD试验的补充。

我们现在得到的试验结果，可以使我们在广泛的心衰患者中应用。我不能强调这个结果有多大。SGLT2抑制剂减少了主要的心血管事件，他们降低了HHF，提高了生活质量。我们看到了这种一致性。就预防HHF而言，我们所研究的所有SGLT2抑制剂都显示出这方面的益处。

在HFrEF患者中，我们有两种药物——empagliflozin（恩格列净）和dapagliflozin（达格列净）——它们确实已经毫无疑问地证明了自己。

巴特勒教授：安德鲁，我想问你两个群体的问题。第一，如果你已经在服用ARNI，那么再使用SGLT2抑制剂有什么好处吗？第二，如果有人在服用袢利尿剂，而事实上SGLT2抑制剂可能有一些利尿剂的作用，我还需要做些什么事情吗？

科茨博士：它们是奇妙的、实际的、高度相关的问题。在这两个试验中没有大量使用ARNI，但已经足够了。在DAPA-HF中，有超过1/10的患者服用ARNI。达格列净对基线时服用或不服用ARNI的患者的获益点估计几乎是相同的，所以这无关紧要。我经常听到人们说，“好吧，我用哪一个？”“我是使用沙库巴曲/缬沙坦还是使用SGLT2抑制剂？”简而言之，你两者都需要。ARNI和SGLT2抑制剂的作用方式不同；它们不能互相替代。它们的作用是叠加的。

实际上你的第二个问题非常重要。因为SGLT2抑制剂具有利尿作用。这意味着你需要检查利尿剂的剂量。没有严格的处方，但是我们建议使用较小剂量的利尿剂来控制充血。SGLT2抑制剂也可以控制充血，所以你应该开始减少那些服用大剂量利尿剂的患者的剂量。

现在轮到我提问了。

我的问题是，SGLT2抑制剂对HFrEF患者的安全性如何？

“金四角”药物的使用顺序

科茨博士：对于现有HFrEF患者和新发HFrEF患者使用SGLT2抑制剂和其他HF疗法，您的临床建议是什么？

巴特勒教授：可以给出我的意见。第一个建议是遵循当地的指南。我们应该在明年左右得到新的指南。在那之前，至少我的观点是，我们对这些疗法进行排序的方式实际上是按照历史由来的背景（historicalconstruct），而不是一种生物学建构（biologicalconstruct）。我们只是碰巧有血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，然后BBs。：

对我来说最有意义的是根据患者的血压、心率、钾或SCr对患者进行个体化治疗。给予所有4种基础治疗——ARNI、BB、MRA和SGLT2抑制剂——至少低剂量，然后在患者能够耐受的情况下，增加剂量。在我增加肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂的剂量之前，我可能会先增加BBs的剂量。

当然，SGLT2抑制剂不是问题因为它基本上只需要一次剂量就可以了。话虽如此，我认为使用ARNI或MRA或SGLT2抑制剂有点“索菲的选择（Sophie'sChoice，意即两难的选择）”。你必须把这四种药都给病人。如果你有一个新的病人而问我如何给治疗药物排序？我会按照RAAS抑制剂，BB，MRA和SGLT2抑制剂的顺序来指导临床。

我回答了你的问题。现在把注意力集中在肾脏怎么样？关于SGLT2抑制剂对心肾功能的益处，您了解到了什么？安德鲁，你能再详细点吗？

科茨博士：这真是一组令人着迷的药物。SGLT2抑制剂最令人惊奇的特点之一是，它们不仅对减少心衰住院和改善预后有实质性的好处，而且对肾脏也有好处。

可以看看《柳叶刀》上发表的荟萃分析，它是在EMPEROR-Reduced试验结果公布之后发表的。它观察了DAPA-HF所观察到的肾脏终点，结果显示这两种药物共同具有实质性的益处，就主要的肾脏终点而言，eGFR持续下降或发生终末期肾脏疾病（慢性透析、移植、肾死亡）风险减少。

这一数据随后由DAPA-CKD补充，DAPA-CKD是一项大型试验，共有4300名患者参加，受事件驱动，由于对肾脏综合主要终点有压倒性的益处而提前停止。主要终点降低39%。我们在这项试验中看到了一件大事，即降低了总死亡率。

我们现在看到的这些药物，特别是达格列净和恩格列净，对保护肾脏非常有效。我们是双赢的。

使用SGLT2抑制剂的安全性问题

巴特勒教授：在我们的临床试验中，这些药物是非常安全的。话虽如此，作为一名临床医生，我们需要为任何特定的个体病人考虑个体化的安全问题。总之，在试验中，这些药物的耐受性非常好。关于截肢或骨折等不良事件（AE），SGLT2抑制剂和安慰剂患者之间没有明显差异。

DAPA-HF研究还表明，我们没有看到任何糖尿病酮症酸中毒的病例，但您必须认识到，如果有人恶心、呕吐，请注意并检查。更大的问题是生殖器真菌感染。重要的是给予这方面的卫生指导并坚持到底。在这两个试验中你没有发现上尿路感染的差异。

巴特勒教授：既然你已经决定使用SGLT2抑制剂治疗你的病人，并且开始治疗，那么在监测方面有什么建议吗？你如何跟踪病人？

科茨博士：我们很大程度上想做我们在试验中做过的事情。也就是说，当你开始使用SGLT2抑制剂时，你需要继续监测病人。这些病人正在服用其他药物，ACE抑制剂，MRAs，等等，所以我们需要定期检查肾功能和电解质。

SGLT2抑制剂在治疗开始时，可以使eGFR短暂降低。你不必为此紧张。eGFR的轻微降低表明药物有效。你需要在启动后1-2周测量SCr和电解质。

如果你最近正在使用沙库巴曲/缬沙坦，加上SGLT2抑制剂之后血压会有进一步的降低，你可能需要慢慢来。

贾韦德，我们在过去的一年或两年里已有多个临床试验数据，在未来的几年或几个月里还有哪些临床试验数据值得期待？

未来几年里有关SGLT2抑制剂的临床试验

巴特勒教授：安德鲁，好消息是，你和我将讨论在接下来的几年里，因为EMPEROR-ReducedDAPA-HF已经证明这些药物对糖尿病患者和非糖尿病患者的益处是多么一致，这为研究其他CV疾病打开了很多大门。

新的药物试验正在进行。我们对射血分数保留的心衰（HFpEF）患者进行了试验，与是否并存糖尿病无关。最近有两项试验开始于心肌梗死后（MI）患者。CKD的故事继续在更广泛的患者群体中延续，以观察他们是否会从SGLT2抑制剂治疗中受益，无论是否患有糖尿病，或蛋白尿状况如何。还会有急性心衰的研究，着眼于心衰的出院结果，以及在住院期间与其他治疗一起缓解充血和减轻体重的短期结果。还有EMPATROPISM试验，研究SGLT2抑制剂对没有糖尿病患者的心脏重构的影响。

科茨博士：太棒了，Javed。我们确实有一个完全的突破，不仅仅是针对心衰。对心-肾综合征，SGLT2抑制剂可以使有心衰高风险的糖尿病患者避免发生心衰。

我们面临着巨大的挑战，因为这些药物最初是作为糖尿病患者的降糖药使用的。现在，我们会对我们的同事说，“嗯，它们也是一种心力衰竭药物。”然后我们往前一步说，“嗯，它们也是一种肾脏药物。”糖尿病学家，心脏病学家和肾病学家将不得不聚在一起说，看，我们需要为我们的病人选择最好的治疗。这是第一次。在此之前，我们常常对eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者使用SGLT2抑制剂治疗犹豫不决，因为我们不相信糖苷类药物在该区域会起作用。现在，我们知道他们在预防重大不良结局方面非常出色。我们步入了HF的黄金时代。

原创编译自：Medscape:SGLT2 Inhibitor Data Review: What's New in HFrEF?